EP-3751289-B1 - METHOD FOR OPTICALLY MONITORING A DOSING OF A LIQUID TO BE PIPETTED

Inventors

• Daume, Dominik Andreas
• MICHELS, THORSTEN

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20190613

Claims (12)

1. Method for optically monitoring a dosing of a liquid to be pipetted for an automatic analysis unit by acquiring an image of a drop (4) of the liquid with the aid of an apparatus (1) for optically monitoring a dosing of a liquid to be pipetted for an automatic analysis unit, the apparatus comprising a dosing device (2) comprising a pipetting needle for pipetting the liquid, a lighting device (3) for illuminating a drop (4) of the liquid adhering to the pipetting needle, a camera (5) with a set of optics for acquiring an image of the drop (4) of the liquid, an evaluation device (6) for characterizing the drop (4) of the liquid by means of an automatic analysis of the image of the drop (4) of the liquid, the method comprising the following steps: - dosing of the liquid by pipetting using the dosing device (2), wherein a residual amount of the liquid in the form of a drop (4) remains stuck to the tip of the pipetting needle after the dosing, - using the lighting device (3) to illuminate the drop (4) of the liquid adhering to the pipetting needle after the dosing is completed, - acquiring the image of the drop (4) of the liquid using the set of optics and the camera (5), - establishing the quantity of liquid in the drop (4) by means of the evaluation device (6) and automatically evaluating the image of the drop (4) of the liquid, and - establishing the dosed quantity of liquid as the difference between the planned quantity of liquid to be dosed and the quantity of liquid in the drop (4), or - the established quantity of liquid in the drop (4) being used to determine whether the dosing of the liquid has been performed correctly and/or to determine a quality of the dosing by comparing the established quantity of liquid in the drop (4) with a predetermined absolute limit value which depends on the amount of the quantity of liquid to be dosed, the determination preferably being carried out by means of the evaluation device (6).
2. Method according to Claim 1, wherein the lighting device comprises a ring illuminator (7).
3. Method according to Claim 2, wherein the ring illuminator (7) is located on the camera (5) and/or the set of optics.
4. Method according to any of the preceding claims, wherein the lighting device comprises a mirror (8).
5. Method according to any of the preceding claims, wherein the lighting device comprises a beam splitter (9).
6. Method according to any of the preceding claims, wherein the lighting device comprises at least three light sources (10).
7. Method according to any of the preceding claims, wherein the characterization of the drop (4) of the liquid comprises the determination of the outline of the drop (4).
8. Method according to any of the preceding claims, wherein the characterization of the drop (4) of the liquid comprises the determination of the volume of the drop (4).
9. Method according to Claim 8, wherein the determination of the volume of the drop (4) of the liquid comprises at least one assumption about the symmetry of the drop (4), wherein symmetry of the drop about at least one rotational axis is preferably assumed.
10. Method according to any of the preceding claims, wherein by means of the characterization of the drop (4) of the liquid the quantity of liquid in the drop (4) is detected in a contactless manner.
11. Method according to Claim 1, wherein the determination whether the dosing of the liquid has been performed correctly and/or the determination of the quality of the dosing is carried out by machine learning and/or comprises the use of a machine learning system.
12. Use of a method according to any of Claims 1 to 11 in an automatic analysis unit, said automatic analysis unit preferably comprising an automatic cuvette gripper and/or an automatic pipettor.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Überwachung einer Dosierung einer zu pipettierenden Flüssigkeit für ein automatisches Analysegerät. Zahlreiche Nachweis- und Analyseverfahren zur Bestimmung physiologischer Parameter in Körperflüssigkeitsproben oder anderen biologischen Proben werden heute automatisiert in großer Anzahl in automatischen Analysegeräten, auch so genannten in vitro-Diagnostiksystemen, durchgeführt. Heutige Analysegeräte sind in der Lage, eine Vielzahl von Nachweisreaktionen und Analysen mit einer Probe durchzuführen. Um eine Vielzahl von Untersuchungen automatisiert durchführen zu können, sind diverse Vorrichtungen zum räumlichen Transfer von Messzellen, Reaktionsbehältern und Reagenzbehältern erforderlich, wie z.B. Transferarme mit Greiffunktion, Transportbänder oder drehbare Transporträder, sowie Vorrichtungen zum Transfer von Flüssigkeiten, wie z.B. Pipettiervorrichtungen. Die Geräte umfassen eine Steuereinheit, die mittels entsprechender Software dazu in der Lage ist, die Arbeitsschritte für die gewünschten Analysen weitgehend selbstständig zu planen und abzuarbeiten. Viele der in derartigen automatisiert arbeitenden Analysegeräten verwendeten Analyseverfahren beruhen auf optischen Methoden. Diese Verfahren ermöglichen den qualitativen und quantitativen Nachweis von Analyten, d.h. der nachzuweisenden oder zu bestimmenden Substanzen in Proben. Die Bestimmung klinisch relevanter Parameter, wie zum Beispiel der Konzentration oder Aktivität eines Analyten, erfolgt vielfach, indem ein Teil einer Probe mit einem oder mehreren Testreagenzien in einem Reaktionsgefäß, welches auch die Messzelle sein kann, vermischt wird, wodurch z.B. eine biochemische Reaktion oder eine spezifische Bindungsreaktion in Gang gesetzt wird, die eine messbare Veränderung einer optischen oder anderen physikalischen Eigenschaft des Testansatzes bewirkt. In automatisch arbeitenden Analysatoren, die zur Untersuchung von biologischen Körperflüssigkeiten eingesetzt werden, werden beispielsweise die benötigten Reagenzien mittels einer Pipettiervorrichtung mit einer Pipettiernadel in eine Messküvette eingefüllt. Die Messküvette wird dabei mit einem Küvettengreifer innerhalb des automatischen Analysegerätes zu verschiedenen Positionen mittels eines Robotorarms automatisch verfahren, der Teil einer Robotorstation ist. Nach der Messung wird die benutzte Messküvette zur Entsorgung durch einen Abfallschacht in einen Abfallbehälter verbracht. In automatischen Analysatoren werden dabei Flüssigkeiten häufig in Kleinstmengen transportiert. Diese geschieht z.B. durch motorisch verschiebbare Pipetten, wobei die Pipetten dabei mittels motorisch betriebener Pumpen betrieben werden. Die Pumpe erzeugt einen definierten Überdruck bei der Flüssigkeitsabgabe und einen definierten Unterdruck bei der Flüssigkeitsaufnahme. Die Pipette ist mit einer inkompressiblen Systemflüssigkeit gefüllt, um die durch die Pumpe vorgegebenen Druckverhältnisse bzw. Druckänderungen möglichst verlustarm an der Pipettenspitze abzubilden und dadurch eine hohe Pipettierpräzision zu ermöglichen. In medizintechnischen Geräten wie z.B. diagnostischen Analyzern zur automatischen Analyse von in-vitro Proben können Fehler bei der Dosierung der Flüssigkeiten und der Tropfenabgabe durch die Pipetten zu Verfälschungen von Messungen und unrichtigen Messergebnissen führen. Solche Fehler bei der Topfenabgabe entstehen z.B. durch fehlerhafte Dosierung an den Dosiereinheiten. Zur Überwachung und nachträglichen Verifizierung wurde bisher üblicherweise bei automatischen Analyzern mittels kapazitiver Messungen während der Abgabe der zu dosierenden Flüssigkeit durch den Pipettor, bzw. beim Eintauchen der Pipettiernadel des Pipettors in die pipettierte Flüssigkeit die pipettierte Flüssigkeitsmenge ermittelt, um eventuelle Abweichungen im Füllstand durch z.B. Fehlfunktion der Dosiereinheit zu erkennen. Alternativ wurden Druckmessungen während der Abgabe der zu dosierenden Flüssigkeit durch den Pipettor durchgeführt. Bei Dosierungen von z.B. Reagenzien an eine schräge Wandung in ein Gefäß durch einen Pipettor zur optimalen Abgabe kleinster Mengen Flüssigkeit kann es passieren, dass es keinen kontrollierten Flüssigkeitsabriss gibt und ein Teil oder die gesamte Menge der Flüssigkeit an der Pipettiernadel haften bleibt und nicht ordnungsgemäß abgegeben wird. Auch eine kapazitive Messung oder Druck-Messung ist diesbezüglich schwer möglich, da etwa mangels Masse eine Gegenelektrode fehlt. An der schrägen Wand läuft die Flüssigkeit ab und ist somit nicht mehr in Kontakt mit dem Pipettor. Bei einmaligen Dosiervorgängen ist daher bisher keine anschließende Überprüfung des geänderten Füllstandes möglich und somit keine Verifikation der korrekten Funktion der Dosiereinheit. Verfahren zur Überwachung einer Dosierung sind u.a. aus den Dokumenten US 5 601 980 A, US 2018/348247 A1 und US 2019/151840 A1 bekannt. Die Verfahren aus dem Stand der Technik ermöglichen daher nicht immer eine ve