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EP-4164798-B1 - PIPETTING DEVICE WITH GAS-SOUND-TRIGGERED DISPENSING OF FLUID AMOUNTS PREFERABLY IN THE RANGE OF 10 TO 500 NL

EP4164798B1EP 4164798 B1EP4164798 B1EP 4164798B1EP-4164798-B1

Inventors

  • GYSEL, Fridolin
  • HILTI, Jonas

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20210607

Claims (15)

  1. Pipetting device (10) for dispensing a small dosing fluid amount (54) of less than 1 µl, comprising: - a fluid volume (39), - a pipetting piston (14) displaceable along a piston path, where a displacement of the pipetting piston (14) effects a first pressure change in the fluid volume (39), - a movement drive (22) which is connected with the pipetting piston (14) in a force-transmitting manner in order to drive the pipetting piston (14) to a movement along the piston path, - an acoustic source (42) which is designed to produce at least one acoustic pulse as a second pressure change in the fluid volume (39), where the second pressure change effects the dispensing release of a dosing fluid droplet (55) as the small dosing fluid amount (54), - a control device (24) which is designed to control the movement drive (22) and the acoustic source (42), characterized in that the pipetting device (10) comprises a pipetting duct (11) extending along a duct axis (K), in which both the pipetting piston (14) is accommodated movably along the duct axis (K) as the piston path and the fluid volume (39) is accommodated, where the fluid volume (39) comprises a working gas (34) which wets a pipetting surface (14a) of the pipetting piston (14), where furthermore the acoustic source (42) is configured and arranged in the working gas (34) for producing the at least one acoustic pulse.
  2. Pipetting device (10) according to Claim 1, characterized in that the acoustic source (42) exhibits an acoustic output surface (42a) wetted by the working gas (34), which produces at least one acoustic pulse.
  3. Pipetting device (10) according to Claim 1 or 2, characterized in that from the pipetting duct (11) there projects an ancillary space (36) with an ancillary space volume, where the ancillary space volume with the duct volume of the pipetting duct (11) forms a contiguous working gas (34) containing volume and where the acoustic source (42) produces the at least one acoustic pulse in the ancillary space volume.
  4. Pipetting device (10) according to Claims 2 and 3, characterized in that the acoustic output surface (42a) forms a boundary wall of the ancillary space (36).
  5. Pipetting device (10) according to Claim 3 or 4, characterized in that the ancillary space (36) exhibits an ancillary duct (38) extending along an ancillary duct axis (N) and opening into the pipetting duct (11), where the ancillary duct axis (N) encloses an angle with the duct axis (K).
  6. Pipetting device (10) according to one of the preceding Claims, characterized in that the pipetting device (10) exhibits a pressure sensor (48) which detects a working gas pressure of the working gas (34) in the fluid volume (39) and outputs a pressure signal which represents the detected working gas pressure.
  7. Pipetting device (10) according to Claims 5 and 6, characterized in that the ancillary duct (38) opens into an outlet region (44) in the pipetting duct (11), where the pressure sensor (48) is arranged in such a way that it detects the working gas pressure in the outlet region (44).
  8. Pipetting device (10) according to Claim 6 or 7, characterized in that the control device (24) is designed on the basis of at least one pressure signal of the pressure sensor (48) and on the basis of data stored in a data memory (25) which can be interrogated by the control device (24), between a first, earlier dispensing of a dosing fluid amount (54) of less than 1µl and a second, later dispensing of a dosing fluid amount (54) of less than 1µl following the former immediately, each effected by a second pressure change, to condition a dosing fluid reservoir (31) accommodated in the pipetting duct (11), where for this purpose the control device (24) is designed - to ascertain an initial quantity value which represents an initial quantity (31') of dosing fluid (32) which is accommodated in the pipetting duct (11) after the dispensing of the first and before the dispensing of the second dosing fluid amount (54), - depending on the ascertained initial quantity value and depending on initial quantity value-working gas pressure assigning information stored in the data memory (25), which to each of different initial quantity values assigns a target working gas pressure, to ascertain a target working gas pressure for the working gas (34) present in the pipetting duct (11), and - to actuate the movement drive (22) to move the pipetting piston (14) in the pipetting duct (11) in such a way that the actual working gas pressure detected by the pressure sensor (48) corresponds to the ascertained target working gas pressure.
  9. Pipetting device (10) according to Claim 8, characterized in that the control device (24) is designed to ascertain the initial quantity value on the basis of a preceding known initial quantity value and of a dosing fluid amount (54) dispensed since the applicability of this preceding known initial quantity value.
  10. Pipetting device (10) according to Claim 9, characterized in that the control device (24) is designed to ascertain a dosing fluid amount (54) dispensed in a time interval on the basis of a number of acoustic pulses produced in this time interval by the acoustic source (42) for the dispensing of dosing fluid amounts, on the basis of their respective acoustic pulse form, and on the basis of acoustic pulse-dispensing amount assigning information stored in the data memory (25), which for at least one dosing fluid (32) assigns to different acoustic pulse forms a dosing fluid amount (54) dispensed by the respective acoustic pulse form.
  11. Pipetting device (10) according to one of the preceding Claims, characterized in that the pipetting device (10) exhibits a piston position sensor (17) for detecting the position of the pipetting piston (14) along the duct axis (K), where the piston position sensor (17) outputs a piston position signal which represents the detected position of the pipetting piston (14) and/or that the pipetting device (17) exhibits an acoustic position sensor (43) for detecting the position of an acoustic output surface (42a) of the acoustic source (42), where the acoustic position sensor (43) outputs an acoustic position signal which represents the detected position of the acoustic output surface (42a).
  12. Pipetting device (10) according to Claim 11, characterized in that the control device (12) is designed to ascertain a target piston position of the pipetting piston (14) from either initial quantity value-piston position assigning information stored in the data memory (25), which for at least one dosing fluid (32) assigns different initial quantity values to each target piston position, or from working gas pressure piston position assigning information stored in the data memory (25), which for at least one dosing fluid (32) assigns different target working gas pressures to each target piston position, where the control device (24) is further designed, after actuation of the movement drive (22) for changing the actual working gas pressure to the target working gas pressure, on the basis of the piston position signal to ascertain an actual piston position of the pipetting piston (14) and to compare it with the target piston position and depending on the result of the comparison to output to an output device (56) quality information about an accuracy of a previous dispensing process.
  13. Pipetting device (10) according to Claim 12, characterized in that the control device (24) is designed to output quality information at least when the difference between the actual piston position and the target piston position quantitatively exceeds a predetermined tolerance difference value.
  14. Pipetting device (10) according to one of the preceding Claims, characterized in that the pipetting duct (11) exhibits a pipetting aperture (30) at which or through which a dosing fluid amount (54) of less than 1 µl is dispensed, where the pipetting aperture (30) is configured at a pipetting tip (26) connected detachably with a pipetting duct section (11b) which accommodates the pipetting piston (14).
  15. Pipetting device (10) according to one of the preceding Claims, characterized in that in a dispensing-ready operational state, the fluid volume (39) comprises in addition to the working gas (34) a dosing fluid reservoir (31), where the working gas (34) wets an interface (32a) of the dosing fluid (32) which faces towards the pipetting piston (14).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Pipettiervorrichtung zur Abgabe von Mengen einer Dosierflüssigkeit von weniger als 1 µl, umfassend: ein Fluidvolumen,einen längs einer Kolbenbahn verlagerbaren Pipettierkolben, wobei eine Verlagerung des Pipettierkolbens eine erste Druckänderung im Fluidvolumen bewirkt,einen Bewegungsantrieb, welcher mit dem Pipettierkolben in Kraftübertragungsverbindung steht, um den Pipettierkolben zu einer Bewegung längs der Kolbenbahn anzutreiben,eine Schallquelle, welche zur Erzeugung wenigstens eines Schallimpulses als eine zweite Druckänderung im Fluidvolumen ausgebildet ist,eine Steuervorrichtung, welche dazu ausgebildet ist, den Bewegungsantrieb und die Schallquelle zu steuern. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Pipettiervorrichtung, welche Dosierflüssigkeitsmengen im zweistelligen Nanoliterbereich wiederholgenau abgeben kann. Bevorzugt kann die Pipettiervorrichtung Dosierflüssigkeitsmengen von bis zu 50 nl, besonders bevorzugt von bis zu 10 nl wiederholgenau abgeben. Pipettiervorrichtungen zur Abgabe von derart kleinen Flüssigkeitsmengen im Bereich von 999 bis 10 nl, insbesondere im zweistelligen Nanoliterbereich, werden beispielsweise für Screening-Verfahren in pharmazeutischen und biopharmazeutischen Anwendungen benötigt, in welchen eine sehr wertvolle Prüf-Substanz in möglichst geringen Dosen mit möglichst vielen Reaktions-Substanzen in Kontakt gebracht wird, um das Reaktionsvermögen und -verhalten der Prüf-Substanz möglichst umfangreich zu ermitteln. Eine Dosiervorrichtung mit den eingangs genannten Merkmalen ist aus der US 2009/0060796 A1 bekannt. Die Dispensation, also Abgabe, kleiner Dosierflüssigkeitsmengen im niedrigen dreistelligen oder im zweistelligen Nanoliterbereich erfolgt an der bekannten Dosiervorrichtung durch einen von der Schallquelle emittierten kegelförmig fokussierten Schallimpuls. Eine konkav ausgeformte Schallausgabefläche der bekannten Schallquelle emittiert den kegelförmig fokussierten Schallimpuls, wobei die Lage des Fokus in Gestalt der Kegelspitze des Schallimpulses durch die gekrümmte Gestalt der Schallausgabefläche bestimmt ist. Durch einen beweglichen Kolben kann der Druck in der Dosierflüssigkeit derart verändert werden, dass ein an der Pipettieröffnung der bekannten Dosiervorrichtung gelegener Meniskus des in der Dosiervorrichtung aufgenommenen Dosierflüssigkeitsvorrats möglichst exakt am Ort des Fokus des Schallimpulses liegt. Durch den Kolben kann außerdem Dosierflüssigkeit in den Aufnahmeraum zur Aufnahme eines Dosierflüssigkeitsvorrats, aus welchem die kleinen Dosierflüssigkeitsmengen abgegeben werden, gefördert werden. So können die abgegebenen Dosierflüssigkeitsmengen im Dosierflüssigkeitsvorrat wieder ergänzt werden. Der Dosierflüssigkeitsvorrat der bekannten Vorrichtung liegt stets in einem eigens dafür vorgesehenen Aufnahmeraum und füllt diesen vollständig aus. Der Aufnahmeraum ist daher gasfrei. Eine vom Kolben durch seine Verlagerung bewirkte Druckänderung wird unmittelbar auf den Dosierflüssigkeitsvorrat ausgeübt. Eine dem Dosierflüssigkeitsvorrat zugewandte Kolbenfläche ist von Dosierflüssigkeit benetzt. Die Schallquelle ist bevorzugt ebenfalls im Dosierflüssigkeitsvorrat angeordnet, sodass die Schallausgabefläche ebenfalls von Dosierflüssigkeit benetzt ist. Abweichend davon kann die Schallausgabefläche auch von einem Arbeitsgas benetzt sein. Dann breitet sich der von der Schallausgabefläche emittierte fokussierte Schallimpuls zunächst im Arbeitsgas aus, überschreitet eine erste Raumwand, welche einen Raum einhaust, in dem die Schallquelle angeordnet ist und der nur mit Arbeitsgas gefüllt ist, überschreitet eine zweite Raumwand, welche einen Raum einhaust, in dem die Pipettieröffnung ausgebildet ist und der nur mit Dosierflüssigkeit gefüllt ist, und trifft fokussiert auf den in der Pipettieröffnung angeordneten Meniskus des Dosierflüssigkeitsvorrats als einer Grenzfläche des Dosierflüssigkeitsvorrats zu der die Pipettieröffnung umgebenden Atmosphäre. Der Aufbau und der Betrieb der aus der US 2009/0060796 A1 bekannten Dosiervorrichtung sind außerordentlich kompliziert. Eine weitere Dosiervorrichtung, welche geeignet ist, die Abgabe sehr kleiner Dosierflüssigkeitsmengen an einer Pipettieröffnung mit akustischen Wellen zu bewirken, ist aus der WO 00/45955 A1 bekannt. Wie in der US 2009/0060796 A1 werden auch an der Dosiervorrichtung der WO 00/45955 A1 akustische Wellen durch Piezoelemente erzeugt. Die Piezoelemente umgeben ein Rohr, welches den Pipettierkanal definiert. Durch impulsartige Aktivierung der Piezoelemente wird das Rohr lokal kurzzeitig radial kontrahiert, wodurch ein Druckstoß in die im Rohr aufgenommene Dosierflüssigkeit eingeleitet wird, der sich in der inkompressiblen Dosierflüssigkeit fortpflanzt und schließlich an einer Pipettieröffnung zur Abgabe eines Tropfens der Dosierflüssigkeit führt. Die aus der WO 00/45955 A1 bekannte Pipettiervorrichtung funktioniert nur bei ausreichend gefülltem Pipett