Search

EP-4734998-A1 - USE OF COMPOUND 1 IN TREATMENT OR PREVENTION OF DISEASE RELATED TO RET FUSION AND/OR RET MUTATION

EP4734998A1EP 4734998 A1EP4734998 A1EP 4734998A1EP-4734998-A1

Abstract

Use of N-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((6-(4-hydroxypiperidin-l-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl)-2-methylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment or prevention of a disease related to a RET fusion and/or a RET mutation.

Inventors

  • HE, XUN
  • JIN, FENG
  • ZHANG, TIANYUAN
  • GUO, Yuhan
  • HUANG, Liye

Assignees

  • Shenzhen Newdel Biotech Co., Ltd.

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240628

Claims (4)

  1. Use of N- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -3- ( (6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) ethynyl) -2-methylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in preparation of a medicament for treating or preventing a disease related toa RET fusion and/ora RET mutation.
  2. A method for treating or preventing a disease related toa RET fusion and/ora RET mutation, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of N- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -3- ( (6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) ethynyl) -2-methylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  3. A pharmaceutical composition for treating or preventing a disease related toa RET fusion and/ora RET mutation, comprising N- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -3- ( (6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) ethynyl) -2-methylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  4. N- (3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -3- ( (6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) ethynyl) -2-methylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of a disease related toa RET fusion and/ora RET mutation.

Description

USE OF COMPOUND 1 IN TREATMENT OR PREVENTION OF DISEASE RELATED TO RET FUSION AND/OR RET MUTATION TECHNICAL FIELD The present invention relates to use of N- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -3- ( (6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) ethynyl) -2-methylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment or prevention of a disease related to a RET fusion and/or a RET mutation. BACKGROUND RET is a transmembrane tyrosine receptor kinase, which is capable of binding to receptors and activating downstream signaling pathways, and playing a role in cell differentiation, growth, migration, and survival. The occurrence of loss of function mutations in RET leads to Hirschsprung disease, while the occurrence of gain of function mutations is associated with a variety of human tumors. As the RET gene is subjected to activating variations, which mainly include RET gene point mutations and RET gene fusions, overdrive function of the RET gene leads to backward signal transmission and activation of downstream PI3K and MAPK signaling pathways, resulting in cell proliferation and further causing tumor diseases. The RET point mutations occur mainly in multiple endocrine neoplasias (MEN2A and MEN2B) and medullary thyroid cancer (MTC) , while RET fusion proteins are mainly found in papillary thyroid cancer and non-small cell lung cancer. In papillary thyroid cancer, there are more than a dozen types of partners that form fusion proteins with RET, mainly including CCDC6-RET and NCOA4-RET. In non-small cell lung cancer, the primary fusion protein is RET-KIF5B. The RET mutations also occur in cancers such as pancreatic cancer, salivary gland cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, chronic myelomonocytic leukemia, and breast cancer (Saha D, Ryan K, Lakkaniga N, et al. Targeting Rearranged during Transfection in Cancer: A Perspective on Small-Molecule Inhibitors and Their Clinical Development. [J] . Journal of medicinal chemistry, 2021, 64 (16) : 11747-11773. DOI: 10.1021/acs. jmedchem. 0c02167. ) . There are many RET mutants, and in addition to the above-mentioned ones, the point mutations also include, but are not limited to, RET (G533C) , RET (C609F/G/R/S/Y/W) , RET (C611F/G/R/S/Y/W) , RET (D613Y) , RET (C618F/G/R/S/Y/W) , RET (C620F/G/R/S/Y/W) , RET (C630R/Y/F/S) , RET (C634W/F/G/R/S/Y/K) , RET (K666E) , RET (G691S) , RET (R749T) , RET (E762Q) , RET (E768D) , RET (V778I) , RET (L790F) , RET (Y791F) , RET (V804L/E/M) , RET (Y806H) , RET (R813Q) , RET (A883F) , RET (S891A) , RET (S904F/A) , RET (R912P) , RET (M918T) , and the like; the fusion proteins further include, but are not limited to, ACBD5, AFAP1L2, AKAP13, ANKRD26, DLG5, ERC1, FKBP15, GOLGA5, HOOK3, KIAA1468, NCOA4, PCM1, PDCD10, PPFIBP2, PRKAR1A, SPECC1L, SQSTM1, TBL1XR1, TRIM24, TRIM27, and UEVLD. Sometimes amino acid mutations also occur in the fusion proteins. The RET mutations and/or fusion proteins play a driving role in various tumors, and it is clinically significant to develop inhibitors against RET mutations. Currently, several kinase inhibitors targeting RET have been approved by the FDA in the United States, such as Vandetanib, Cabozantinib, Sorafenib, Lenvatinib, Pralsetinib, and Selpercatinib, wherein the multi-target kinase inhibitors, such as Vandetanib, Cabozantinib, Sorafenib, and Lenvatinib, have poor selectivity and may cause great side effects to patients during use. Pralsetinib and Selpercatinib are highly selective RET inhibitors. However, in addition to inhibiting RET kinase, Selpercatinib also has strong inhibitory effects on kinases such as KDR, VEGFR2, PLK4, and SAK. Moreover, animal safety concerns are raised when Selpercatinib is used at doses higher than 30 mg/kg. In addition to inhibiting RET kinase, Pralsetinib also has strong inhibitory effects on kinases such as DDR1, JAK1, TRKC, FLT3, JAK2, and TRKA, and also poses safety concerns at high doses. Similar to most targeted drugs, the two drugs also develop resistance during use, such as RET G810R/C/N and V804E. Currently, no drugs targeting these resistance mechanisms have been approved to be on the market. Therefore, there is an urgent clinical need for a new generation of drugs that can overcome the existing drug resistance mechanisms. CN113831344B discloses a series of TRK inhibitors, including N- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -3- ( (6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) imidazo [1, 2-B] pyridazin-3-yl) ethynyl) -2-methylbenzamide (hereinafter referred to as compound 1) . SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to use of N- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -3- ( (6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) ethynyl) -2-methylbenzamide (also referred to herein as compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment or prevention of a disease related to a RET fusion and/or a RET mutation. In a first aspect, the present invention provides use of compound 1 or the pharmaceutically