Search

EP-4735048-A1 - BIOACTIVE CONJUGATES, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF

EP4735048A1EP 4735048 A1EP4735048 A1EP 4735048A1EP-4735048-A1

Abstract

Compounds of formula (I) are provided, wherein Conjugator is a group capable of bonding a BA and joining the BA to the rest of the compound, Cleavable includes at least one site that can be cleaved by a β-glucuronidase enzyme, Spacer provides distance between Conjugator and Payload, Payload is a cytotoxic agent such as MMAE, and BA is a binding agent selected from a humanized, monoclonal, chimeric, or human antibody or an antigen-binding fragment thereof.

Inventors

  • TSAI, Charng-Sheng
  • TSAI, Mei-Hsuan
  • HE, Maomao
  • WANG, Zewei
  • LI, XIAOFAN

Assignees

  • Beone Medicines I GmbH

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240628

Claims (20)

  1. A compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate, or stereoisomer thereof, wherein: BA is a binding agent selected from a humanized, monoclonal, chimeric, or human antibody or an antigen-binding fragment thereof; Conjugator has formula (II) or (III) : wherein: U is a bond, heteroarylene, or arylene; V is a bond or -C ≡C- (CH 2 ) n -; n is an integer from 0 to 10 inclusive; W 2 is -C (=O) -, -NH-, or -O-; RG is - (succinimid-3-yl-N) -, or RS is -NR 1a R 1b ; each of R 1a and R 1b is, independently, H or substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl; RE is a bond, -O-, -OC (=O) -, -OC (=O) NR 6 -, -NHC (=O) NR 6 -, -OS (=O) 2 NR 6 -, -NHS (=O) 2 NR 6 -, or -OC (=O) NHS (=O) 2 NR 6 -; R 6 is H or substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl; W 3 is -C (=O) -, -NH-, or -O-; each of s and t is, independently, 0, 1, or 2; indicates a point of covalent attachment within the compound, and *marks the bond where Conjugator connects to BA; Spacer is a bond, ** -NH- (CH 2 CH 2 O) m -CH 2 CH 2 -C (=O) -, ** - (CH 2 ) m -C (=O) -, ** -CH 2 -C (=O) -NH- (CH 2 ) m -C (=O) -, ** - (CH 2 CH 2 O) m -CH 2 CH 2 -C (=O) -, ** -CH [- (CH 2 ) m - COOH] -C (=O) -, ** -CH 2 -C (=O) -NH- (CH 2 ) m -C (=O) -NH- (CH 2 ) m -C (=O) -, ** -C (=O) - (CH 2 ) m -C (=O) -, ** -C (=O) - (CH 2 CH 2 O) m -CH 2 CH 2 -NH-, ** -NH- (CH 2 ) m -C (=O) -, or ** -NH- (CH 2 ) m -O-, wherein: m is an integer from 1 to 12 inclusive, and **marks the bond where Spacer connects to Conjugator; Cleavable has formula (IVa) , (IVb) , (IVc) , (Va) , (Vb) , (VIa) , (VIb) , (VIIa) , or (VIIb) : wherein: Su is a Sugar moiety, each R 2 is, independently, hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl, -CN, or -NO 2 , and *** marks the bond where Cleavable connects to Spacer; Payload is a payload residue; and x is from 1 to 15 inclusive.
  2. The compound of claim 1, wherein Conjugator has formula (II) .
  3. The compound of claim 2, wherein U is arylene.
  4. The compound of claim 3, wherein U is phenylene.
  5. The compound of claim 4, wherein U is
  6. The compound of claim 2, wherein U is heteroarylene.
  7. The compound of claim 6, wherein U is a bivalent pyrimidine ring.
  8. The compound of claim 7, wherein U is
  9. The compound of claim 2, wherein U is a bond.
  10. The compound of any one of claims 1-9, wherein V is a bond.
  11. The compound of any one of claims 1-9, wherein V is -C ≡C- (CH 2 ) n -.
  12. The compound of claim 11, wherein V is -C ≡C- (CH 2 ) 3 -.
  13. The compound of any one of claims 1-12, wherein W 2 is -C (=O) -.
  14. The compound of claim 1, wherein Conjugator has formula (III) .
  15. The compound of claim 14, wherein RS is -NH 2 or -N (CH 3 ) 2 .
  16. The compound of claim 15, wherein RS is -NH 2 .
  17. The compound of any one of claims 14-16, wherein RE is -OC (=O) NH-.
  18. The compound of any one of claims 14-17, wherein RG is
  19. The compound of any one of claims 14-18, wherein each of s and t is 2.
  20. The compound of any one of claims 14-19, wherein W 3 is -C (=O) -or -NH-.

Description

BIOACTIVE CONJUGATES, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION This application claims priority to International Application No. PCT/CN2023/104052, filed June 29, 2023, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety. FIELD Provided herein are antibody drug conjugate platforms and antibody drug conjugates (ADCs) comprising the platforms and an antibody, or antigen-binding fragment thereof, as well as uses of the ADC platforms and ADCs. SEQUENCE LISTING This application contains a Sequence Listing, which has been submitted electronically in XML format. The XML file is entitled “01368-0074-00PCT-ST26. xml, ” was created on June 20, 2024, and is 8, 226 bytes in size. The Sequence Listing is incorporated herein by reference in its entirety. BACKGROUND Antibody-drug conjugates (ADC) include an antibody against a tumor antigen linked to a biologically active small molecule such as a toxin or payload (i.e., a drug) . ADCs selectively deliver the payload to cells expressing the tumor antigen. The payload monomethyl auristatin E (MMAE) is an antimitotic agent that inhibits cell division. ADCs including MMAE can be highly hydrophobic, leading to aggregation of ADCs with high drug-to-antibody ratios (DAR) and non-specific uptake of the ADCs. ADCs including MMAE can be unstable, leading to deconjugation, premature payload release, poor pharmacokinetic profiles, and off-target effects. The linker component of ADCs, including the portion that directly conjugates with an antibody, is one important feature in developing optimized therapeutic agents that are highly active at well-tolerated doses. The electrophilic maleimide functional group has been used to join linkers with a free thiol of an antibody. In vivo, the conjugation product is subject to slow elimination, thus reversing the conjugation reaction and leaving the maleimide of an ADC free to transfer to any other available thiol, including those from serum albumin in plasma. There is an ongoing need for the development of new linkers for use with MMAE in ADCs that would resist deconjugation and premature payload release, and allow for increased DAR,  increased stability in circulation, improved pharmacokinetics, and improved efficacy. The present disclosure satisfies these needs. BRIEF SUMMARY Provided herein are antibody drug conjugate platforms and antibody drug conjugates (ADCs) . Also provided are uses of the ADC platforms to prepare ADCs. In some embodiments, provided herein are ADC compounds of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate, or stereoisomer thereof, wherein: BA is a binding agent selected from a humanized, monoclonal, chimeric, or human antibody or an antigen-binding fragment thereof; Conjugator is selected from formula (II) and (III) : U is a bond, heteroarylene, or arylene; V is a bond or -C≡C- (CH2) n-; n is an integer from 0 to 10 inclusive; W2 is -C (=O) -, -NH-, or -O-; RG is- (succinimid-3-yl-N) -, or RS is -NR1aR1b; each of R1a and R1b is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-4 alkyl; RE is a bond, -O-, -OC (=O) -, -OC (=O) NR6-, -NHC (=O) NR6-, -OS (=O) 2NR6-, -NHS (=O) 2NR6-, or -OC (=O) NHS (=O) 2NR6-; R6 is H or substituted or unsubstituted C1-4 alkyl; W3 is -C (=O) -, -NH-, or -O-; each of s and t is, independently, 0, 1, or 2; indicates a point of covalent attachment within the compound; *marks the bond where Conjugator connects to BA; Spacer is a bond, **-NH- (CH2CH2O) m-CH2CH2-C (=O) -, **- (CH2) m-C (=O) -, **-CH2-C (=O) -NH- (CH2) m-C (=O) -, **- (CH2CH2O) m-CH2CH2-C (=O) -, **-CH [- (CH2) m-COOH] -C (=O) -, **-CH2-C (=O) -NH- (CH2) m-C (=O) -NH- (CH2) m-C (=O) -, **-C (=O) - (CH2) m-C (=O) -, **-C (=O) - (CH2CH2O) m-CH2CH2-NH-, **-NH- (CH2) m-C (=O) -, or **-NH- (CH2) m-O-; m is an integer from 1 to 12 inclusive; **marks the bond where Spacer connects to Conjugator; Cleavable has formula (IVa) , (IVb) , (IVc) , (Va) , (Vb) , (VIa) , (VIb) , (VIIa) , or (VIIb) : Su is a Sugar moiety; each R2 is, independently, hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-4 alkyl, -CN, or -NO2; ***marks the bond where Cleavable connects to Spacer; Payload is a payload residue; and x is from 1 to 15 inclusive. In some embodiments, provided herein are ADC compounds of formula (XI) : or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, solvate, or stereoisomer thereof, wherein: BA is a binding agent selected from a humanized, monoclonal, chimeric, or human antibody or an antigen-binding fragment thereof; Conjugator has formula (II) or (III) : U is a bond, heteroarylene, or arylene; V is a bond or -C≡C- (CH2) n-; n is an integer from 0 and 10 inclusive; W2 is -C (=O) -, -NH-, or -O-; RG is- (succinimid-3-yl-N) -, or RS is -NR1aR1b; each of R1a and R1b is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-4 alkyl; RE is a bond, -O-, -OC (=O) -, -OC (=O) NR6-, -NHC (=O) NR6-, -OS (=O) 2NR6-, -NHS (=O) 2NR6-, or -OC (=O) NHS (=O) 2NR6-; R6