Search

EP-4739714-A1 - SINGLE DOMAIN ANTIBODIES FOR GPRC5D

EP4739714A1EP 4739714 A1EP4739714 A1EP 4739714A1EP-4739714-A1

Abstract

Provided are single domain antibodies having binding specificity to the human GPRC5D protein. Such antibodies, as well as their multi-specific counterparts and chimeric antigen receptors are capable of targeting cancer cells expressing GPRC5D, and thus can be used to treat the cancer, in particular hematological cancers.

Inventors

  • LAN, Weijie
  • LI, WEIMIN
  • LI, HONGTAO
  • HU, Yunfeng Eric
  • GUAN, Sihui

Assignees

  • Overland Therapeutics (US) Inc.

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240705

Claims (20)

  1. A single domain antibody or a polypeptide comprising the single domain antibody, wherein the single domain antibody has binding specificity to the human G-protein-coupled receptor family C group 5 member D (GPRC5D) protein and comprises a complementarity determining region 1 (CDR1) , a CDR2 and a CDR3, wherein the CDR1, CDR2, and CDR3, respectively, comprise the amino acid sequences of: SEQ ID NO: 169, 170 and 171; SEQ ID NO: 160, 161 and 162; SEQ ID NO: 121, 122 and 123; SEQ ID NO: 133, 134 and 135; or SEQ ID NO: 148, 149 and 150.
  2. The antibody or polypeptide of claim 1, which comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 99, 96, 83, 87 and 92, or amino acid sequence having at least 80%sequence identity to a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 99, 96, 83, 87 and 92 while retaining the CDR of the corresponding sequence.
  3. The antibody or polypeptide of claim 1, wherein the CDR1, CDR2, and CDR3, respectively, comprise the amino acid sequences of SEQ ID NO: 169, 170 and 171.
  4. The antibody or polypeptide of claim 3, which comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99.
  5. The antibody or polypeptide of claim 1, wherein the CDR1, CDR2, and CDR3, respectively, comprise the amino acid sequences of SEQ ID NO: 160, 161 and 162.
  6. The antibody or polypeptide of claim 5, which comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96.
  7. The antibody or polypeptide of claim 1, wherein the CDR1, CDR2, and CDR3, respectively, comprise the amino acid sequences of SEQ ID NO: 121, 122 and 123.
  8. The antibody or polypeptide of claim 7, which comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83.
  9. The antibody or polypeptide of claim 1, wherein the CDR1, CDR2, and CDR3, respectively, comprise the amino acid sequences of SEQ ID NO: 133, 134 and 135.
  10. The antibody or polypeptide of claim 9, which comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87.
  11. The antibody or polypeptide of claim 1, wherein the CDR1, CDR2, and CDR3, respectively, comprise the amino acid sequences of SEQ ID NO: 148, 149 and 150.
  12. The antibody or polypeptide of claim 11, which comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 92.
  13. A multispecific antibody comprising the antibody of any one of claims 1-12 and a second antibody or antigen-binding fragment having binding specificity to a target antigen that is not GPRC5D.
  14. The multispecific antibody of claim 13, wherein the second target antigen is selected from the group consisting of BCMA, CD123, CS1, CD20, CD19, CD22, CD3, CD47, PD1, PD-L1, LAG3, TIM3, CTLA4, VISTA, CSFR1, A2AR, CD73, CD39, CD40, 4-1BB, OX40, SIRPA, CD16, CD28, ICOS, CTLA4, BTLA, TIGIT, HVEM, CD27, VEGFR, or VEGF.
  15. A chimeric antigen receptor (CAR) comprising the antibody of any one of claims 1-12, a transmembrane domain, a costimulatory domain, and a CD3ξ intracellular domain.
  16. A polynucleotide encoding the antibody or polypeptide of any one of claims 1-12, the multispecific antibody of claim 13 or 14, or the CAR of claim 15.
  17. A cell comprising the polynucleotide of claim 16.
  18. An antibody-drug conjugate, comprising the antibody of any one of claims 1-12 conjugated to a drug moiety.
  19. A method of treating cancer in a patient in need thereof, comprising administering to the patient the antibody or polypeptide of any one of claims 1-12, the multispecific antibody of claim 13 or 14, the CAR of claim 15, the polynucleotide of claim 16, the cell of claim 17, or the antibody-drug conjugate of claim 18.
  20. The method of claim 19, wherein the cancer is a hematological cancer.

Description

SINGLE DOMAIN ANTIBODIES FOR GPRC5D BACKGROUND G-protein coupled receptor, class C, group 5, member D (GPRC5D) is an orphan, atypical, class C GPCR. GPRC5D and other group 5 GPCRs have unusually short amino-terminal domains for class C receptors, and are therefore, predicted to be conformationally similar to class A receptors. Functional consequence of GPRC5D activation has not been described and the ligand remains unknown. The gene has three exons and is located on chromosome 12p13.3 in humans. GPRC5D receptor is highly conserved among various species and shares more than 90%identity between human and cynomolgus monkey. GPRC5D mRNA is predominantly expressed in all malignant plasma cells from MM patients. GPRC5D expression is variable among the patients and correlates well with plasma cell burden and genetic aberrations such as Rb-1 deletion. This exclusive expression of GPRC5D on the plasma-cell lineage designates it as an ideal target for antimyeloma antibodies. In particular, its high expression has a significant correlation with poor outcome of the disease and treatment. Multiple myeloma (MM) is the second most common hematological malignancy and constitutes 2%of all cancer deaths. Given its specific high expression on malignant cells, it has been proposed that antibodies that are specific to GPRC5D can be useful for treating the malignancies. SUMMARY Anti-GPRC5D single domain antibodies have been identified herein. The instantly disclosed ones exhibited high specificity and superior affinity. Some antibodies also exhibited cross-reactivity to both human and cynomolgus GPRC5D proteins. Meanwhile, given that these single domain antibodies are single-chain and small in size, they are better suited for use in multifunctional antibodies including T cell engagers, NK cell engagers, multifunctional proteins, bispecific or trispecific antibodies and chimeric antigen receptor (CAR) -related therapies. In accordance with one embodiment of the present disclosure, therefore, provided is a single domain antibody or a polypeptide comprising the single domain antibody, wherein the single domain antibody has binding specificity to the human G-protein-coupled receptor  family C group 5 member D (GPRC5D) protein and comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 of any one of the antibodies A011, A018, A019, A020, A024, A026, A037, A038, A039, A042, A046, A049, A053, A055, A056, A057, A059, B006, B020, B028, B034, B036, B037, B043, B051, B054, B057, B059, B061, B069, B074, B079, B094, B104, B108, B116, B123, B128, B142, B149, and B161. The sequences of these antibodies are provided in Tables 5 and 7 and example CDR sequences (e.g., according to Kabat numbering) are shown in Tables 6 and 8. In some embodiments, the CDR1, CDR2, and CDR3, respectively, comprise the amino acid sequences of: SEQ ID NO: 18, 19 and 20; SEQ ID NO: 21, 22 and 23; SEQ ID NO: 24, 25 and 26; SEQ ID NO: 24, 69 and 26; SEQ ID NO: 24, 70 and 26; SEQ ID NO: 27, 28 and 29; SEQ ID NO: 30, 31 and 32; SEQ ID NO: 33 and 34 and the amino acid sequence RFV; SEQ ID NO: 36, 37 and 38; SEQ ID NO: 39, 40 and 41; SEQ ID NO: 39, 40 and 71; SEQ ID NO: 39, 40 and 72; SEQ ID NO: 39, 40 and 73; SEQ ID NO: 42, 43 and 44; SEQ ID NO: 45, 46 and 47; SEQ ID NO: 48, 49 and 50; SEQ ID NO: 51, 52 and 53; SEQ ID NO: 54, 55 and 56; SEQ ID NO: 57, 58 and 59; SEQ ID NO: 57, 58 and 74; SEQ ID NO: 57, 58 and 75; SEQ ID NO: 60, 61 and 62; SEQ ID NO: 63, 64 and 65; or SEQ ID NO: 66, 67 and 68. In some embodiments, the CDR1, CDR2, and CDR3, respectively, comprise the amino acid sequences of: SEQ ID NO: 100, 101 and 102; SEQ ID NO: 103, 104 and 105; SEQ ID NO: 106, 107 and 108; SEQ ID NO: 109, 110 and 111; SEQ ID NO: 109, 172 and 111; SEQ ID NO: 109, 173 and 111; SEQ ID NO: 109, 174 and 111; SEQ ID NO: 112, 113 and 114; SEQ ID NO: 115, 116 and 117; SEQ ID NO: 118, 175 and 120; SEQ ID NO: 118, 176 and 120; SEQ ID NO: 118, 177 and 120; SEQ ID NO: 118, 119 and 120; SEQ ID NO: 121, 122 and 123; SEQ ID NO: 124, 125 and 126; SEQ ID NO: 127, 128 and 129; SEQ ID NO: 130, 131 and 132; SEQ ID NO: 133, 134 and 135; SEQ ID NO: 136, 137 and 138; SEQ ID NO: 139, 140 and 141; SEQ ID NO: 142, 143 and 144; SEQ ID NO: 145, 146 and 147; SEQ ID NO: 148, 149 and 150; SEQ ID NO: 151, 152 and 153; SEQ ID NO: 154, 155 and 156; SEQ ID NO: 157, 158 and 159; SEQ ID NO: 160, 161 and 162; SEQ ID NO: 163, 164 and 165; SEQ ID NO: 166, 167 and 168; SEQ ID NO: 166, 178 and 168; SEQ ID NO: 166, 179 and 168; or SEQ ID NO: 169, 170 and 171. In some embodiments, the antibody or polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1-17, or amino acid sequence having at least 80%sequence identity to a sequence selected from the group consisting of SEQ ID  NO: 1-17 while retaining the CDR of the corresponding sequence. In some embodiments, antibody or polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1-17. In one embodiment, the CDR1 co