JP-2025146838-A5 -

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20250617

Description

本発明は以下の通りである。［１］天然ＴＤＰ－４３と比較してミスフォールドＴＤＰ－４３におけるＴＤＰ－４３配列ＤＡＧＷＧＮＬ（配列番号１）に結合する、抗体。［２］前記抗体が、ＤＡＧＷＧＮＬ（配列番号１）との関係において少なくともＷ６８に特異的に結合する、上記［１］に記載の抗体。［３］前記抗体が、ストレス顆粒に関連しないミスフォールドＴＤＰ－４３に優先的に結合する、上記［１］または［２］に記載の抗体。［４］前記抗体が、ＤＡＧＷＧ（配列番号２）、ＡＧＷＧＮ（配列番号３）、ＧＷＧＮＬ（配列番号４）および／またはＤＡＧＷＧＮＬ（配列番号５）に結合する、上記［１］～［３］のいずれかに記載の抗体。［５］前記抗体が、天然ＴＤＰ－４３と比較して少なくとも２倍、３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍または少なくとも２０倍ミスフォールドＴＤＰ－４３に対してより選択的である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の抗体。［６］前記抗体が、 ｉ．ＤＡＧＷＧＮＬ（配列番号１）の全部もしくは一部を含んでなる単離ペプチド（ここで、前記一部は、少なくとも５個以上の隣接アミノ酸であり、かつＧＷＧを含んでなり、場合により、前記一部は、ＤＡＧＷＧ（配列番号２）、ＡＧＷＧＮ（配列番号３）、もしくはＧＷＧＮＬ（配列番号４）である）；または ｉｉ．ペプチドを含んでなる免疫原（前記ペプチドは、ＤＡＧＷＧＮＬの全部もしくは一部を含んでなり、ここで、前記一部は、配列番号１の少なくとも５個以上の隣接アミノ酸であり、場合により、ｉ）前記免疫原は、複数のペプチドを含んでなり、各ペプチドは、ＤＡＧＷＧＮＬ（配列番号１）の全部もしくは一部を含んでなり、ここで、前記複数のペプチドは、多抗原性ペプチド（ＭＡＰ）として合成され、もしくはｉｉ）前記ペプチドは、担体タンパク質もしくは免疫原性増強成分と共役し、場合により、前記担体タンパク質は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）であり、もしくは前記免疫原性増強成分は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）であり、場合により、前記免疫原は、ＤＡＧＷＧＮＬ（配列番号１）との関係において少なくともＷ６８に特異的に結合する抗体を産生するために使用され、好ましくは、ここで、前記抗体は、ミスフォールドＴＤＰ－４３に優先的に結合する）、を使用して産生および／またはスクリーニングされる、上記［１］～［５］のいずれかに記載の抗体。［７］前記抗体がモノクローナル抗体である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の抗体。［８］前記抗体がヒト化抗体である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の抗体。［９］前記抗体が単鎖抗体である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の抗体。［１０］前記抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、二量体、ナノボディ、ミニボディ、ダイアボディ、およびそれらの多量体から選択される結合フラグメントである、上記［１］～［９］のいずれかに記載の抗体。［１１］前記抗体がアフィニティー精製される、上記［１］～［１０］のいずれかに記載の抗体。［１２］軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含んでなり、前記重鎖可変領域は、相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含んでなり、前記軽鎖可変領域は、相補性決定領域ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含んでなり、前記ＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列：ＡＧＧＰＴＧＮＳＨＦＴＬ（配列番号１２）、ＡＲＮＰＶＧＳＶＮＬ（配列番号１８）、ＡＲＲＹＴＧＤＴＹＬＧＮＦＮＬ（配列番号２４）、ＧＲＧＤＩ（配列番号３６）、ＡＲＤＩＦＲＴＮＴＮＬ（配列番号４８）、ＶＲＳＳＧＳＤＷＷＦＨＩ（配列番号１２２）、またはＶＲＱＮＹＥＧＡＹ（配列番号１３２）を含んでなる、上記［１］～［１１］のいずれかに記載の抗体。［１３］軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含んでなり、前記重鎖可変領域は、相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含んでなり、前記軽鎖可変領域は、相補性決定領域ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含んでなり、前記ＣＤＲ－Ｈ３およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、以下の配列を含んでなる： ＣＤＲ－Ｈ３はＡＧＧＰＴＧＮＳＨＦＴＬ（配列番号１２）を含んでなり、ＣＤＲ－Ｌ３はＳＧＹＫＲＶＴＴＤＧＩＡ（配列番号１５）を含んでなる； ＣＤＲ－Ｈ３はＡＲＮＰＶＧＳＶＮＬ（配列番号１８）を含んでなり、ＣＤＲ－Ｌ３はＡＧＷＲＧＡＲＴＤＧＶＤ（配列番号２１）を含んでなる； ＣＤＲ－Ｈ３はＡＲＲＹＴＧＤＴＹＬＧＮＦＮＬ（配列番号２４）を含んでなり、ＣＤＲ－Ｌ３はＡＧＧＷＲＳＬＮＡ（配列番号２７）を含んでなる； ＣＤＲ－Ｈ３はＧＲＧＤＩ（配列番号３６）を含んでなり、ＣＤＲ－Ｌ３はＬＧＮＹＤＣＳＳＶＤＣＧＡ（配列番号３９）を含んでなる； ＣＤＲ－Ｈ３はＡＧＧＰＴＧＮＳＨＦＴＬ（配列番号４２）を含んでなり、ＣＤＲ－Ｌ３はＡＧＹＫＳＰＴＴＤＧＩＡ（配列番号４５）を含んでなる； ＣＤＲ－Ｈ３はＡＲＤＩＦＲＴＮＴＮＬ（配列番号４８）を含んでなり、ＣＤＲ－Ｌ３はＬＧＧＹＤＣＳＳＲＶＣＧＡ（配列番号５１）を含んでなる； ＣＤＲ－Ｈ３はＶＲＳＳＧＳＤＷＷＦＨＩ（配列番号１２２）を含んでなり、ＣＤＲ－Ｌ３はＱＧＹＦＳＧＦＩＴＴ（配列番号１２５）を含んでなる；または ＣＤＲ－Ｈ３はＶＲＱＮＹＥＧＡＹ（配列番号１３２）を含んでなり、ＣＤＲ－Ｌ３はＦＱＳＳＨＶＰＷＴ（配列番号１３５）を含んでなる、上記［１］～［１２］のいずれかに記載の抗体。［１４］軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含んでなり、前記重鎖可変領域は、相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含んでなり、前記軽鎖可変領域は、相補性決定領域ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含んでなり、前記ＣＤＲのアミノ酸配列は、以下の配列を含んでなる： ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＳＬＳＲＹＹ 配列番号 １０； ＣＤＲ－Ｈ２： ＩＩＰＧＧＴＴ 配列番号 １１； ＣＤＲ－Ｈ３： ＡＧＧＰＴＧＮＳＨＦＴＬ 配列番号 １２； ＣＤＲ－Ｌ１： ＥＳＶＹＮＮＮＨ 配列番号 １３； ＣＤＲ－Ｌ２： ＥＡＳ 配列番号 １４；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＳＧＹＫＲＶＴＴＤＧＩＡ 配列番号 １５、 ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＳＦＳＳＮＹＶ 配列番号 １６； ＣＤＲ－Ｈ２： ＩＷＦＡＧＩＶＤＴＴ 配列番号 １７； ＣＤＲ－Ｈ３： ＡＲＮＰＶＧＳＶＮＬ 配列番号 １８； ＣＤＲ－Ｌ１： ＥＳＶＹＳＮＮＲ 配列番号 １９； ＣＤＲ－Ｌ２： ＹＡＳ 配列番号 ２０；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＡＧＷＲＧＡＲＴＤＧＶＤ 配列番号 ２１、 ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＳＦＳＳＳＹＶ 配列番号 ２２； ＣＤＲ－Ｈ２： ＳＤＴＧＩＮＴ 配列番号 ２３； ＣＤＲ－Ｈ３： ＡＲＲＹＴＧＤＴＹＬＧＮＦＮＬ 配列番号 ２４； ＣＤＲ－Ｌ１： ＱＳＶＹＫＮＮＹ 配列番号 ２５； ＣＤＲ－Ｌ２： ＫＡＳ 配列番号 ２６；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＡＧＧＷＲＳＬＮＡ 配列番号 ２７、 ＣＤＲ－Ｈ１： ＥＦＳＦＳＳＲＹＷ 配列番号 ２８； ＣＤＲ－Ｈ２： ＩＹＴＧＳＩＤＡＴ 配列番号 ２９； ＣＤＲ－Ｈ３： ＶＲＧＳＤＡＷＧＬＹＦＮＬ 配列番号 ３０； ＣＤＲ－Ｌ１： ＱＳＩＨＫＮＮＹ 配列番号 ３１； ＣＤＲ－Ｌ２： ＦＡＳ 配列番号 ３２；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＡＧＶＹＳＧＲＩＦＡ 配列番号 ３３、 ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＳＬＳＳＹＴ 配列番号 ３４； ＣＤＲ－Ｈ２： ＩＹＧＧＩＧＳＴ 配列番号 ３５； ＣＤＲ－Ｈ３： ＧＲＧＤＩ 配列番号 ３６； ＣＤＲ－Ｌ１： ＱＳＶＹＫＮＲ 配列番号 ３７； ＣＤＲ－Ｌ２： ＧＡＳ 配列番号 ３８；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＬＧＮＹＤＣＳＳＶＤＣＧＡ 配列番号 ３９、 ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＳＦＳＡＹＹ 配列番号 ４０； ＣＤＲ－Ｈ２： ＴＩＰＩＧＲＴ 配列番号 ４１； ＣＤＲ－Ｈ３： ＡＧＧＰＴＧＮＳＨＦＴＬ 配列番号 ４２； ＣＤＲ－Ｌ１： ＥＳＶＹＮＮＮＱ 配列番号 ４３； ＣＤＲ－Ｌ２： ＱＡＳ 配列番号 ４４；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＡＧＹＫＳＰＴＴＤＧＩＡ 配列番号 ４５、 ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＳＬＳＳＹＡ 配列番号 ４６； ＣＤＲ－Ｈ２： ＩＹＮＹＥＴ 配列番号 ４７； ＣＤＲ－Ｈ３： ＡＲＤＩＦＲＴＮＴＮＬ 配列番号 ４８； ＣＤＲ－Ｌ１： ＱＳＶＹＫＮＮＧ 配列番号 ４９； ＣＤＲ－Ｌ２： ＦＴＳ 配列番号 ５０；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＬＧＧＹＤＣＳＳＲＶＣＧＡ 配列番号 ５１、 ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＳＬＳＳＹＮ 配列番号 １２０； ＣＤＲ－Ｈ２： ＩＧＴＧＧＩＴ 配列番号 １２１； ＣＤＲ－Ｈ３： ＶＲＳＳＧＳＤＷＷＦＨＩ 配列番号 １２２； ＣＤＲ－Ｌ１： ＱＳＶＹＮＮＮＮ 配列番号 １２３； ＣＤＲ－Ｌ２： ＲＡＳ 配列番号 １２４；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＱＧＹＦＳＧＦＩＴＴ 配列番号 １２５、 ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＴＦＳＳＹＹ 配列番号 １３０； ＣＤＲ－Ｈ２： ＩＮＳＮＧＧＳＴ 配列番号 １３１； ＣＤＲ－Ｈ３： ＶＲＱＮＹＥＧＡＹ 配列番号 １３２； ＣＤＲ－Ｌ１： ＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹ 配列番号 １３３； ＣＤＲ－Ｌ２： ＫＶＳ 配列番号 １３４；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＦＱＳＳＨＶＰＷＴ 配列番号 １３５、または ＣＤＲ－Ｈ１： ＧＦＴＦＳＳＹＹ 配列番号 １４０； ＣＤＲ－Ｈ２： ＩＮＴＮＧＧＳＴ 配列番号 １４１； ＣＤＲ－Ｈ３： ＶＲＱＮＹＥＧＡＹ 配列番号 １４２； ＣＤＲ－Ｌ１： ＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹ 配列番号 １４３； ＣＤＲ－Ｌ２： ＫＶＳ 配列番号 １４４；および ＣＤＲ－Ｌ３： ＦＱＳＳＨＶＰＷＴ 配列番号 １４５、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の抗体。［１５］前記抗体が、ｉ）配列番号９８にお