JP-2025514437-A5 -

Dates

Publication Date

20260512

Application Date

20230428

Description

本開示の種々の実施形態は、本明細書に記載されている。それらの実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者には明らかになる得る。発明者らは、当業者がそのような変形を必要に応じて利用することを予想し、発明者らは、本開示の種々の実施形態が、本明細書で具体的に述べたこと以外で実施されることを意図する。したがって、本開示の実施形態は、適用法によって認められる範囲で、添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正及び均等物を含む。さらに、本明細書において特に断りのない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、上記の要素のあらゆる可能な変形での任意の組み合わせは、本開示の種々の実施形態に包含される。 本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。 〔１〕ヒト補体因子Ｈ関連４（ＣＦＨＲ）とヒト補体成分３（Ｃ３）とに特異的に結合する二重特異性抗体またはその抗原結合断片であって、 任意に、前記ヒトＣＦＨＲ４はＣＦＨＲ４ｂバリアント（ＣＦＨＲ４ｂ）であり、これは配列番号５８０のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号５８０のアミノ酸配列からなるポリペプチドであってもよく、 任意に、前記ヒトＣ３はＣ３のｂバリアント（Ｃ３ｂ）であり、これは配列番号１６４５のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１６４５のアミノ酸配列からなるポリペプチドであってもよい、 前記二重特異性抗体またはその抗原結合断片。 〔２〕モノクローナルであり、任意に組換えである、前記〔１〕に記載の二重特異性抗体または断片。 〔３〕ヒト、ヒト化、またはキメラである、前記〔１〕及び〔２〕のいずれか１項に記載の二重特異性抗体または断片。 〔４〕完全長抗体、単鎖抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、可変断片（Ｆｖ）、断片抗原結合領域（Ｆａｂ）、Ｆａｂ－Ｃ、Ｆａｂ’－ＳＨ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、ＶＨＨ抗体、ナノボディ、ラクダ由来単一ドメイン抗体、サメＩｇＮＡＲ由来単一ドメイン抗体断片（ＶＮＡＲ）、ダイアボディ、トリアボディ、アンチカリン、またはアプタマーであり、任意に、前記抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４領域などのＦｃ領域を含む完全長抗体である、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の二重特異性抗体または断片。 〔５〕少なくとも１つの追加の部分であって、任意に、 ａ．ヒトＣＦＨＲ４でもヒトＣ３でもない標的に特異的に結合することができる抗体またはその抗原結合断片などの抗原結合部分であって、好ましくは前記標的はヒトの眼において発現する、前記抗原結合部分と、 ｂ．治療部分または細胞傷害性部分と、 ｃ．検出部分と、 ｄ．精製部分と、 ｅ．半減期延長部分、任意に、少なくとも２０アミノ酸長で、Ｇ、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、及びＰ残基の任意の組み合わせを含むポリペプチドであって、前記抗体のＣ末端またはＮ末端にコンジュゲートされる前記ポリペプチドと、 から選択される前記少なくとも１つの追加の部分にコンジュゲートされる、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の二重特異性抗体または断片。 〔６〕ポリペプチドであって、 ａ．配列が表３に示されている典型的なＣＦＨＲ４抗体のうちのいずれか１つが有する１つ、２つ、または３つすべてのＨＣＤＲ、及び前記典型的な抗体の対応するＬＣＤＲの１つ、２つ、または３つすべて、及び／または ｂ．配列が表４に示されている典型的なＣＦＨＲ４抗体のうちのいずれか１つのＶＨ配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＶＨ配列、及び任意に、前記典型的な抗体の対応するＶＬ配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＶＬ配列であって、好ましくはＨＣＤＲまたはＬＣＤＲにおいて変異は許容されない、前記ＶＬ配列、及び／または ｃ．配列が表３に示されている典型的なＣＦＨＲ４抗体のうちのいずれか１つが有する６つすべてのＣＤＲ、 ｄ．配列が表４に示されている典型的なＣＦＨＲ４抗体のうちのいずれか１つのＶＨ及びＶＬ配列、及び／または ｅ．配列が表５に示されている典型的なＣＦＨＲ４抗体のうちのいずれか１つの完全長重鎖（ＶＨ＋定常）配列、及び任意に、前記典型的な抗体の対応する完全長軽鎖（ＶＬ＋定常）配列、 を含む前記ポリペプチドである、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の二重特異性抗体または断片。 〔７〕ポリペプチドであって、 ａ．配列が表６に示されている典型的なＣ３抗体のうちのいずれか１つが有する１つ、２つ、または３つすべてのＨＣＤＲ、及び前記典型的な抗体の対応するＬＣＤＲの１つ、２つ、または３つすべて、及び／または ｂ．配列が表７に示されている典型的なＣ３抗体のうちのいずれか１つのＶＨ配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＶＨ配列、及び任意に、表８に示されている前記典型的な抗体の対応するＶＬ配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＶＬ配列であって、好ましくはＨＣＤＲまたはＬＣＤＲにおいて変異は許容されない、前記ＶＬ配列、及び／または ｃ．配列が表６に示されている典型的なＣ３抗体のうちのいずれか１つが有する６つすべてのＣＤＲ、 ｄ．配列が表７及び８に示されている典型的なＣ３抗体のうちのいずれか１つのＶＨ及びＶＬ配列、及び／または ｅ．配列が表９に示されている典型的なＣ３抗体のうちのいずれか１つの完全長重鎖（ＶＨ＋定常）配列、及び任意に、表１０に示されている前記典型的な抗体の対応する完全長軽鎖（ＶＬ＋定常）配列、 を含む前記ポリペプチドである、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の二重特異性抗体または断片。 〔８〕前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の抗体または断片をコードするポリヌクレオチドであって、任意に、前記ポリヌクレオチドは、配列が表５、９、及び１０に示されている典型的な抗体のうちのいずれか１つの核酸配列に対して少なくとも７０、８０、９０、または１００％の同一性を有する核酸配列を含むかまたはそれからなる、前記ポリヌクレオチド。 〔９〕前記〔８〕に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクターであって、任意に、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、レンチウイルス（ＬＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、またはレトロウイルスベクターである、前記発現ベクター。 〔１０〕前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の抗体もしくは断片、ポリヌクレオチド、またはベクター、及び任意に、 ａ．少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または保存剤、及び／または ｂ．少なくとも１つのさらなる活性成分、 を含む医薬組成物。 〔１１〕結膜挿入物、コンタクトレンズ、ゲル、ナノ粒子、粘膜付着性ポリマー、軟膏、溶液、懸濁液、点眼薬、及び／またはインプラントを使用した送達によってもよく、好ましくは硝子体液への注入による、対象への眼投与に適している、前記〔１０〕に記載の医薬組成物。 〔１２〕薬剤としての使用のための、任意に、対象における眼の疾患を処置する方法での使用のための前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の抗体または断片、前記〔８〕に記載のポリヌクレオチド、前記〔９〕に記載のベクター、または前記〔１０〕または〔１１〕に記載の組成物。 〔１３〕前記疾患は、補体系、特に代替経路の活性化の増加、特に前記対象の前記眼内、たとえば前記対象のドルーゼンまたは網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞内での活性化の増加を特徴とする、前記〔１２〕に記載の使用のための抗体、断片、ポリヌクレオチド、ベクター、または組成物。 〔１４〕前記方法は、好ましくは硝子体液への注入による前記抗体の眼投与を含み、前記投与は好ましくは、視覚の歪み、中心視覚の低下、霧視、及び／または弱い光への適応困難から選択される前記対象における少なくとも１つの症状を軽減する、前記〔１２〕または〔１３〕に記載の使用のための抗体、断片、ポリヌクレオチド、ベクター、または組成物。 〔１５〕前記疾患