JP-2025515631-A5 -

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20230502

Description

本明細書で開示されている方法、及びその個別の工程の実施を、手動で行ない得、及び／又は電子設備によって提供される自動化の助けを借りて行ない得る。方法は特定の実施形態に関して説明されているが、当業者は、この方法に関連した行為を実施する他のやり方が使用され得ることを容易に理解するであろう。例えば、様々な工程の順序を、別段の記載がない限り、本方法の範囲又は主旨から逸脱することなく変更し得る。加えて、個々の工程のいくつかを組み合わせ得るか、省略し得るか、又は追加の工程にさらに細分し得る。 本発明は、例えば、以下の項目を提供する。 （項目１） ＮＡＧ－２５： を調製する方法であって、ＴＧ ＰＥＧ： と、活性化剤及びホスフィチル化試薬とを反応させることを含み、前記活性化剤は、テトラゾール、４，５－ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾール（ＥＴＴ）、又はベンゾチオテトラゾール（ＢＴＴ）であり；並びに／あるいは前記ホスフィチル化試薬は、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト又は２－シアノエチル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトである、方法。 （項目２） 前記方法を、塩基の存在下で実施し、必要に応じて、前記塩基は、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）である、項目１に記載の方法。 （項目３） ａ）前記ＴＧ ＰＥＧは、溶液で存在しており、活性化剤及びホスフィチル化試薬は、別の溶液で合わされており、 ｂ）ＴＧ ＰＥＧの前記溶液を、活性化剤及びＰ試薬の前記溶液に一定期間をかけて添加し、必要に応じて、前記期間は、約２．５～１０時間であるか、又は必要に応じて、ＴＧ ＰＥＧの前記溶液を、約３５～４５℃で、Ｐ試薬及び活性化剤の前記溶液と反応させる、 項目１又は２に記載の方法。 （項目４） ＮＡＧ－２５を、逆沈殿を使用して貧溶媒に沈殿させる、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。 （項目５） 沈殿は、溶媒／貧溶媒系としてジクロロメタン（ＤＣＭ）／ヘプタンからのＮＡＧ－２５の沈殿を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。 （項目６） ＴＧ ＰＥＧ： を調製する方法であって、ＴＧアミン： 又はその塩、及びＰＥＧ酸の溶液と、カップリング試薬とを反応させることを含み、前記カップリング試薬を、約３０分～約１．５時間の期間をかけて、ＰＥＧ酸、及びＴＧアミン又はその塩の溶液に添加する、方法。 （項目７） 溶液は、塩基をさらに含み、必要に応じて、前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、項目６に記載の方法。 （項目８） 前記カップリング試薬は、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、又はＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド（ＨＡＴＵ）である、項目６～７のいずれか一項に記載の方法。 （項目９） 前記ＴＧ ＰＥＧは、ＬＣで測定した場合に約９０％より高い若しくは約９０％に等しい純度で生成されているか、又はＬＣで測定した場合に、反応の終了時にＴＧ ＰＥＧ二量体不純物が１０％未満の量で存在している、項目６～８のいずれか一項に記載の方法。 （項目１０） ＴＧアミン又はその塩の前記溶液を、前記ＴＧアミン又はその塩の単離を行なうことなく分離プロセスから次に送り、必要に応じて、前記ＴＧアミン又はその塩は、ＴＧアミン トリフルオロアセテート（ＴＦＡ）塩である、項目６～９のいずれか一項に記載の方法。 （項目１１） 前記ＴＧ ＰＥＧをＮＡＧ－２５に変換することをさらに含む、項目６～１０のいずれか一項に記載の方法。 （項目１２） ＴＧアミン： 又はその塩を調製する方法であって、 ＴＧＺを高圧水素化分解して前記ＴＧアミン又はその塩を形成することを含み、前記水素化分解を、酸の存在下で実施する、方法。 （項目１３） 水素化分解用のパラジウム源を含み、必要に応じて、前記パラジウム源は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒であり、必要に応じて、前記パラジウム源は、５％Ｐｄ／Ｃである、項目１２に記載の方法。 （項目１４） 前記酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、リン酸（Ｈ ３ ＰＯ ４ ）、又はクエン酸であり、必要に応じて、前記酸は、約１．１ｅｑ以下である、項目１２～１３のいずれか一項に記載の方法。 （項目１５） 前記水素化分解を、溶媒中で実施し、必要に応じて、前記溶媒は、ＤＣＭ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、又はメタノール（ＭｅＯＨ）である、項目１２～１４のいずれか一項に記載の方法。 （項目１６） 前記方法により、ＴＧアミン脱アシル、ＴＧアミン ジＮＡＧ－ＯＨ、ＴＧアミングアニジル、ＴＧアミンアシル、ＴＧアセトアミド、及び／又はＮＡＧ－Ｈグアニジンである１種又は複数種の不純物の形成が低減される、項目１２～１５のいずれか一項に記載の方法。 （項目１７） 前記ＴＧアミン又はその塩を、ＴＧアミン又はその塩の溶液として、且つ前記ＴＧアミン又はその塩を単離することなく、ＴＧ ＰＥＧを調製する別のプロセスに送る、項目１２～１６のいずれか一項に記載の方法。 （項目１８） 前記ＴＧアミン又はその塩は、ＴＧアミン酸塩であり、必要に応じて、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はシュウ酸塩である、項目１２～１７のいずれか一項に記載の方法。 （項目１９） 前記ＴＧアミン又はその塩をＮＡＧ－２５に変換することをさらに含む、項目１２～１８のいずれか一項に記載の方法。 （項目２０） ＴＧＺ： を調製する方法であっ