JP-2026048659-A5 -

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20251114

Description

他の特定の実施態様において、本発明は、処置を必要とする対象を処置する方法であって、(ａ)対象から得た(ｉ)中間ドメインタウが枯渇されているおよび(ii)ＭＴＢＲタウが富化されている処理ＣＳＦまたは血液サンプルを準備し；(ｂ)処理サンプルにおいて、配列番号３(LQTAPVPMPDLK)のアミノ酸配列を含むＭＴＢＲタウ種、配列番号６(HVPGGGSVQIVYKPVDLSK)のアミノ酸配列を含むＭＴＢＲタウ種、配列番号７(IGSLDNITHVPGGGNK)のアミノ酸配列を含むＭＴＢＲタウ種、配列番号８(IGSLDNITHVPGGGN)のアミノ酸配列を含むＭＴＢＲタウ種またはこれらの組み合わせを定量し；そして(ｃ)対象にタウ病理を変えるために処置を投与することを含み、ここで、対象の処理ＣＳＦまたは血液サンプルは、定量したＭＴＢＲタウ種の量または定量したＭＴＢＲタウ種の比率が１.５σ以上異なり、ここで、σは、タウオパチーの臨床徴候または症状を有さず、ＰＥＴ造影および／またはＣＳＦにおけるＡβ４２／４０測定で評価してアミロイド陰性である対照集団で測定した正規分布により規定される標準偏差であり、ここで、定量したＭＴＲＢタウ種の量またはそれらの比率が対象の脳におけるタウ病理を表すものである、方法を提供する。ある実施態様において、タウ病理を変えるために対象に処置を投与することは、定量したＭＴＢＲ種の量を変えるまたは安定化する。ある実施態様において、処置は、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ－メチルＤ－アスパルテート(ＮＭＤＡ)アンタゴニスト、抗うつ剤(例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、非定型抗うつ剤、アミノケトン、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環式抗うつ剤など)、ガンマ－セクレターゼ阻害剤、ベータ－セクレターゼ阻害剤、抗Ａβ抗体(その抗原結合フラグメント、バリアントまたは誘導体を含む)、抗タウ抗体(その抗原結合フラグメント、バリアントまたは誘導体を含む)、抗ＴＲＥＭ２抗体(その抗原結合フラグメント、バリアントまたは誘導体を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト、幹細胞、栄養補助食品(例えばリチウム水、リポ酸を有するオメガ－３脂肪酸、長鎖トリグリセリド、ゲニステイン、レスベラトロール、クルクミンおよびグレープシード抽出物など)、セロトニン受容体６アンタゴニスト、ｐ３８アルファＭＡＰＫ阻害剤、組み換え顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、受動的免疫療法、活性ワクチン(例えばＣＡＤ１０６、ＡＦ２０５１３など)、タウタンパク質凝集阻害剤(例えばＴＲｘ０２３７、塩化メチルチオニニウムなど)、血糖管理を改善するための治療(例えば、インスリン、エキセナチド、リラグルチド、ピオグリタゾンなど)、抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ９Ａ阻害剤、シグマ－１受容体アゴニスト、キナーゼ阻害剤、ホスファターゼアクティベーター、ホスファターゼ阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、ＣＢ１および／またはＣＢ２エンドカンナビノイド受容体部分アゴニスト、ｂ－２アドレナリン受容体アゴニスト、ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト、５－ＨＴ２Ａ逆アゴニスト、アルファ－２ｃアドレナリン受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ１Ａおよび１Ｄ受容体アゴニスト、グルタミニル－ペプチドシクロトランスフェラーゼ阻害剤、ＡＰＰ生成選択的阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡ受容体アゴニスト、神経増殖因子刺激因子、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、神経栄養剤、ムスカリンＭ１受容体アゴニスト、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、微小管タンパク質モジュレーター、カルシウムチャネルブロッカー、抗高血圧剤、スタチンおよびこれらの何れかの組み合わせを含む医薬組成物である。例示的実施態様において、医薬組成物は、キナーゼ阻害剤を含み得る。適当なキナーゼ阻害剤は、非常に多くのアミノ酸キナーゼ(ＴＡＯＫ)、ＣＤＫ、ＧＳＫ－３ｐ、ＭＡＲＫ、ＣＤＫ５またはＦｙｎを阻害し得る。他の例示的実施態様において、医薬組成物は、ホスファターゼアクティベーターを含み得る。非限定的例として、ホスファターゼアクティベーターは、タンパク質ホスファターゼ２Ａの活性を増加し得る。ある実施態様において、処置は、タウリン酸化パターンを改変する、タウ凝集に拮抗するまたは病理学的タウアイソフォームおよび／または凝集体のクリアランスを増加させる活性医薬成分を含むが、これらに限定されないタウターゲティング治療を含む医薬組成物である。ある実施態様において、処置は、抗Ａβ抗体、抗タウ抗体、抗ＴＲＥＭ２抗体、ＴＲＥＭ２アゴニスト、ガンマ－セクレターゼ阻害剤、ベータ－セクレターゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ホスファターゼアクティベーター、ワクチンまたはタウタンパク質凝集阻害剤である。 例えば、本開示は下記の実施態様を提供する。 ［１］ 生物学的サンプルにおけるタウを測定する方法であって、 (ａ)(ｉ)所望によりタウの同位体標識内部標準を含むおよび(ii)所望によりアミロイドベータ、Ｎ末端タウ、中間ドメインタウまたはこれらの何れかの組み合わせが枯渇されている血液サンプルまたはＣＳＦサンプルから選択される生物学的サンプルを準備し； (ｂ)タンパク質沈殿および沈殿タンパク質の分離により生物学的サンプルからタンパク質を除去して上清を得て； (ｃ)固相抽出によりタウを上清から精製し； (ｄ)プロテアーゼで精製タウを開裂し、次いで所望により得られた切断生成物を固相抽出により脱塩して、タウのタンパク分解ペプチドを含むサンプルを得て；そして (ｅ)タウのタンパク分解ペプチドを含むサンプルで液体クロマトグラフィー－マススペクトロメトリーを実施して、タウのタンパク分解ペプチドの少なくとも１種を検出しかつ量を測定することを含む、 方法。 ［２］ 生物学的サンプルがアミロイドベータ、Ｎ末端タウ、中間ドメインタウまたはこれらの何れかの組み合わせが枯渇されている、前記１の方法。 ［３］ (ｉ)生物学的サンプルがアミロイドベータ、Ｎ末端タウおよび中間ドメインタウが枯渇されている、(ii)生物学的サンプルがＮ末端タウおよび中間ドメインタウが枯渇されているまたは(iii)生物学的サンプルが中間ドメインタウが枯渇されている、前記２の方法。 ［４］ 工程(ｃ)の固相がタウを吸着する逆相吸着剤を含む、前記１の方法。 ［５］ 工程(ｂ)が生物学的サンプルのタンパク質を沈殿させるために酸を混合することを含み、所望により酸が過塩素酸である；および／または 工程(ｅ)において、液体クロマトグラフィー－マススペクトロメトリーがｎａｎｏ－ＬＣ／ＭＳ系により実施される、 前記１～４の何れかの方法。 ［６］ 生物学的サンプルにおけるタウを測定する方法であって、 (ａ)生物学的サンプルにおけるＮ末端タウ、中間ドメインタウまたはＮ末端タウおよび中間ドメインタウを親和性枯渇により減少させ、そして所望によりアミロイドベータを親和性枯渇により減少させ、ここで、生物学的サンプルが血液サンプルまたはＣＳＦサンプルであり、生物学的サンプルが所望により同位体標識、タウ内部標準を含むものであり； (ｂ)(ｉ)タンパク質沈殿および沈殿タンパク質の分離により生物学的サンプルからさらなるタンパク質を除去して上清を得て、次いで固相抽出によりタウを上清から精製するまたは(ii)ＭＴＢＲタウを親和性精製することを含む方法によりＭＴＢＲタウを富化して、(ｉ)または(ii)の富化ＭＴＢＲタウを産生し； (ｃ)富化ＭＴＢＲタウをプロテアーゼで開裂し、次いで所望により固相抽出により得られた切断生成物を脱塩して、タウのタンパク分解ペプチドを含むサンプルを得て；そして (ｄ)タウのタンパク分解ペプチドを含むサンプルの液体クロマトグラフィー－マススペクトロメトリー(ＬＣ／ＭＳ)を実施して、タウのタンパク分解ペプチドの少なくとも１種を検出し、かつ量を測定することを含む、 方法。 ［７］ 工程(ａ)が(ｉ)Ｎ末端タウ、中間ドメインタウまたはＮ末端タウおよび中間ドメインタウおよび(ii)アミロイドベータを減少させることを含む、前記６の方法。 ［８］ 生物学的サンプルがヒトタウを含み、ここで、工程(ａ)がさらに 生物学的サンプルとタウ４４１のアミノ酸１～２４３(両端を含む)内のエピトープと特異的に結合する少なくとも１個のエピトープ結合剤を接触させる；または 生物学的サンプルとタウ４４１のアミノ酸１～１０３(両端を含む)内のエピトープと特異的に結合する第一エピトープ結合剤およびタウ４４１のアミノ酸１０４～２４３(両端を含む)内のエピトープと特異的に結合する第二エピトープ結合剤を接触させる；または 生物学的サンプルとタウ４４１のアミノ酸１～１０３(両端を含む)内のエピトープと特異的に結合する第一エピトープ結合剤、タウ４４１のアミノ酸１０４～２４３(両端を含む)内のエピトープと特異的に結合する第二エピトープおよびアミロイドベータのエピトープと特異的に結合する第三エピトープ結合剤を接触させる；または 生物学的サンプルとタウ４４１のアミノ酸１～１０３(両端を含む)内のエピトープと特異的に結合する第一エピトープ結合剤、アミロイドベータのエピトープと特異的に結合する第二エピトープ結合剤を接触させる；または 生物学的サンプルとタウ４４１のアミノ酸１０４～２４３(両端を含む)内のエピトープと特異的に結合する第一エピトープ結合剤およびアミロイドベータのエピトープと特異的に結合する第三エピトープ結合剤を接触させることを含む、 前記６の方法。 ［９］ アミロイドベータに特異的に結合するエピトープ結合剤がＨＪ５.１である、前記８の方法。 ［１０］ タウ４４１のアミノ酸１～１０３(両端を含む)内のエピトープに特異的に結合するエピトープ結合剤がＨＪ８.５である、前記８の方法。 ［１１］ タウ４４１のアミノ酸１０４～２４３(両端を含む)内のエピトープに特異的に結合するエピトープ結合剤がＴａｕ１である、前記８の方法。 ［１２］ 固相抽出がタウを吸着する逆相吸着剤を含む、前記６～１１の何れかの方法。 ［１３］ ＭＴＢＲタウを富化する方法が工程(ｂ)(ｉ)を含み、ここで、タンパク質沈殿が生物学的サンプルのタンパク質を沈殿させるために酸と混合することを含み、所望により酸が過塩素酸である；および／または 工程(ｄ)において、液体クロマトグラフィー－マススペクトロメトリーがｎａｎｏ－ＬＣ／ＭＳ系により実施される、 前記６～１１の何れかの方法。 ［１４］ 工程(ｂ)および(ｃ)で実施される固相抽出がタウを吸着する逆相吸着剤を含む、前記１３の方法。 ［１５］ ＭＴＢＲタウを富化する方法が工程(ｂ)(ii)を含み、ここで、ＭＴＢＲタウの親和性精製が工程(ａ)の生成物と工程(ａ)のエピトープに対してＣ末端であるエピトープに特異的に結合するエピトープ結合剤を接触させることを含む；および／または 工程(ｄ)において、液体クロマトグラフィー－マススペクトロメトリーがｎａｎｏ－ＬＣ／ＭＳ系により実施される、 前記８～１１の何れかの方法。 ［１６］ 工程(ｂ)のエピトープ結合剤が タウ４４１のアミノ酸２２１～４４１(両端を含む)内または タウ４４１のアミノ酸２３５～４４１(両端を含む)内または タウ４４１のアミノ酸２３５～３６８(両端を含む)内または タウ４４１のアミノ酸２４４～３６８(両端を含む)内または タウ４４１のアミノ酸２４４～２９９(両端を含む)内 のエピトープに特異的に結合する、前記１５の方法。 ［１７］ エピトープ結合剤が７７Ｇ７、ＲＤ３、ＲＤ４、ＵＣＢ０１０７、ＰＴ７６、Ｅ２８１４および７Ｇ６からなる群から選択される抗体である、前記１６の方法。 ［１８］ 工