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JP-2026076464-A - 育毛を促進するかまたは炎症性障害を阻害するための新規化合物及びその使用

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Abstract

【課題】育毛を促進するためまたは炎症性障害を阻害するための新規化合物及びその使用を提供する。 【解決手段】下式ＳＳＡ等の化合物が提供される。 【選択図】図１

Inventors

  • 黄聰龍
  • 張訓碩
  • 顏嘉宏
  • 林▲ゆ▼均
  • 鄭慈▲ぽん▼
  • 陳雅綸
  • 楊浄茹

Assignees

  • 長庚學校財團法人長庚科技大學
  • 高雄醫學大學

Dates

Publication Date
20260512
Application Date
20241024

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）を含む化合物： （式（Ｉ）中、Ｒ ３ は、水素（Ｈ）であり、Ｒ １ 及びＲ ２ は一緒になってセスキテルペノイドを形成し、Ｒ ２ は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ １ 及びＲ ３ は、一緒になってセスキテルペノイドを形成する）。
  2. 化合物ＳＳＡ 化合物ＳＳＢ 化合物ＳＳＣ 化合物ＳＳＥ 、または 化合物ＳＳＬ を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）を含む化合物： 式（ＩＩ）； （式中、Ｒ １ は、セスキテルペノイドである）。
  4. 化合物ＳＳＬＨ－８ を含む、請求項３に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩＩ）を含む化合物： 式（ＩＩＩ）； 式（ＩＩＩ）中、Ｒ １ は、セスキテルペノイドであり、Ｒ ２ は、水素（Ｈ）、アセトキシ基、アセチル基、ヒドロキシ基、メチル基、ホルミル基、ギ酸基、メチルエステル基、またはハロゲンである。
  6. 化合物ＳＳＦ 、または 化合物ＳＳＧ を含む、請求項５に記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  8. 育毛を促進するための医薬組成物を製造するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医学的に許容される塩の使用。
  9. 炎症性障害を阻害するための医薬組成物を製造するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医学的に許容される塩の使用。
  10. 前記炎症性障害が、肺損傷または肝損傷を含む、請求項９に記載の使用。
  11. 前記肝損傷が、急性肝損傷、慢性肝損傷、アルコール性肝炎、薬剤性肝炎、脂肪性肝炎、ウイルス性肝炎、慢性肝炎、肝癌、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、請求項９に記載の使用。

Description

本発明は、育毛を促進するかまたは炎症性障害を阻害するための新規化合物及びその使用に関し；特に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）を含む、育毛を促進するかまたは炎症性障害を阻害するための新規化合物及びその使用に関する。 脱毛症は、びまん性脱毛症、特定パターン脱毛症、局所性脱毛症など、様々な脱毛パターンに分類され得る。さらに、毛包細胞への損傷に基づいて、２つの種類：瘢痕性及び非瘢痕性に分類され得る。 瘢痕性脱毛症は、典型的には、創傷または疾患により頭皮の毛包の病理学的変化または壊死が生じ、結果として永久的な瘢痕となることを指す。一般的な原因としては、感染症、外傷、または疾病などが挙げられる。一方で、非瘢痕性脱毛症は、再生中心が損なわれることなく、新しい毛髪を生成する能力を保持している毛包を指す。非瘢痕性脱毛症の一般的な種類としては、男性型脱毛症、円形脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症、第２期梅毒、抜毛症などが挙げられる。 肝臓は、ヒトの身体において最も重要な臓器の一つであるが、薬物、アルコール、食事、ならびに十分でない労働及び休息によって損傷を受ける可能性がある。肝損傷は、肝細胞の変性、壊死、線維性組織過形成、及び他の病変を引き起こし、一連の肝臓病理学的変化、及び肝炎、肝硬変、肝癌などの二次疾患につながる可能性がある。 グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）は、ヒトの身体内でのアミノ酸及びタンパク質の代謝に主に関与している。ＧＯＴ及びＧＰＴは、肝臓細胞中において高濃度であるため、肝臓が損傷した場合に、血流に進入する可能性がある。その結果、血液検査で肝障害を検出するための生物学的マーカーとして使用される。 急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺胞の正常な機能を損ない、血中酸素レベルが不十分になる重度の炎症性肺状態である。これにより他の臓器に損傷が生じ、致命的となり得る。ＡＲＤＳの治療には、主に人工呼吸器の使用を含む支持療法が含まれる。 これらの疾患は、現在でも多くの人々に影響を及ぼし続けており、代替薬物またはより効果的な薬物の研究が進行中である。 天然化合物は、その豊富な供給及び多様な構造により価値があり、医薬品開発の重要な基盤として機能する。１９８１年から２０１９年の間に、ＦＤＡが承認した新規薬物のほぼ半分は、天然物またはその誘導体に由来するものであった。例としては、がん治療用のビンクリスチン、ドキソルビシン、及びパクリタキセル、抗生物質として使用される真菌由来のペニシリンなどが挙げられる。現在の研究では、育毛促進、肝臓保護、及びＡＲＤＳ予防のための新規薬物として開発される可能性を有する天然化合物を特定することに積極的に焦点が当てられている。 本発明の新規化合物の化学構造を示す。本発明の新規化合物が、異なる濃度でのスーパーオキシドアニオンの生成及びエラスターゼの放出の阻害結果を示す。未処置群と比較して、未処置群と比較して、＊はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１を示す。本発明の新規化合物で処置したヒト好中球の細胞生存率を示す。ＳＳＣ及びＳＳＥが、ホルミルペプチド受容体１（ＦＰＲ１）アゴニストによって活性化された好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を阻害することを示している。ＳＳＣが用量依存的にＦＰＲ１アゴニスト（ホルミル－ＮＩｅ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－ＮＩｅ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（ｆＮＬＦＮＹＫ）など）のＦＰＲ１への結合を遮断することを示している。ＳＳＥが用量依存的にＦＰＲ１アゴニスト（ｆＮＬＦＮＹＫなど）のＦＰＲ１への結合を遮断することを示している。本発明の新規化合物で処置後、ウシ胎児血清（０％ＦＢＳ）を含まない培養培地で培養したヒト毛乳頭細胞（ＨＨＤＰＣ）の成長率を示す。対照群（ＤＭＳＯ）と比較した場合、＊は、ｐ＜０．０５を示す。本発明の新規化合物で処置後、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む培養培地で培養したヒト毛乳頭細胞（ＨＨＤＰＣ）の成長率を示す。対照群（ＤＭＳＯ）と比較した場合、＊は、ｐ＜０．０５を示す。本発明の新規化合物が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の改善に及ぼす効果を試験するための実験手順を示す。記号の説明：％は、投与を示す。＊は、ＡＲＤＳの誘導を示す。！は、屠殺を示す。実験動物の肺のヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色組織切片を示す。実験動物の肺組織切片を染色した定量結果を示している。Ｌｙ６Ｇ＋タンパク質の分析であり、＊は、未処置群と比較して、ｐ＜０．０５を示す。実験動物の肺組織切片を染色した定量結果を示している。エラスターゼ放出（エラスターゼ＋）の分析であり、＊は、未処置群と比較して、ｐ＜０．０５を示す。実験動物の肺組織切片を染色した定量結果を示している。４－ヒドロキシ－２－ノネナール（４－ＨＮＥ＋）の分析であり、＊は、未処置群と比較して、ｐ＜０．０５を示す。実験動物の肺組織切片を染色した定量結果を示している。シトルリン化ヒストンＨ３（ＣｉｔＨ３＋）の分析であり、＊は、未処理群と比較して、ｐ＜０．０５を示す。実験動物の肺組織切片を染色した定量結果を示している。インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）の分析であり、＊は、未処置群と比較してｐ＜０．０５を示す。実験動物の血液の生化学分析結果（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ））を示す。未処置群と比較した場合、＊はｐ＜０．０５を示す。本発明の新規化合物が肝損傷の改善に及ぼす効果を試験するための実験手順を示す。記号の説明：％は、投与を示す。＊は、急性肝損傷（ＡＬＩ）の誘導を示す。！は、屠殺を示す。実験動物の肝臓のヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色組織切片を示している。実験動物の血液の生化学分析結果（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ））を示す。未処置群と比較した場合、＊はｐ＜０．０５を示す。 本発明は、育毛を促進するための医薬組成物に関し、本医薬組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその医学的に許容される塩を含み、化合物が、式（Ｉ）の構造を有する場合、Ｒ３が水素（Ｈ）であり、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってセスキテルペノイドを形成し；Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１及びＲ３は、一緒になってセスキテルペノイドを形成し；化合物が式（ＩＩ）の構造を有する場合、Ｒ１は、セスキテルペノイドであり；化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有する場合、Ｒ１は、セスキテルペノイドであり、Ｒ２は、水素（Ｈ）、アセトキシ基、アセチル基、ヒドロキシ基、メチル基、ホルミル基、ギ酸基、メチルエステル基、またはハロゲンである。 本発明は、炎症性障害を阻害するための医薬組成物に関し、医薬組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその医学的に許容される塩を含み、化合物が、式（Ｉ）の構造を有する場合、Ｒ３が水素（Ｈ）であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になってセスキテルペノイドを形成し；Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１及びＲ３が一緒になってセスキテルペノイドを形成し；化合物が式（ＩＩ）の構造を有する場合、Ｒ１は、セスキテルペノイドであり；化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有する場合、Ｒ１は、セスキテルペノイドであり、Ｒ２は、水素（Ｈ）、アセトキシ基、アセチル基、ヒドロキシ基、メチル基、ホルミル基、ギ酸基、メチルエステル基、またはハロゲンである。 好ましくは、式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、以下の化合物ＳＳＡ（化１２）、化合物ＳＳＢ（化１３）、化合物ＳＳＣ（化１４）、化合物ＳＳＥ（化１５）、化合物ＳＳＬ（化１６）のいずれかを含む。 式（ＩＩ）を有する化合物は、化合物ＳＳＬＨ－８（化１７）である。 式（ＩＩＩ）を有する化合物は、以下の化合物ＳＳＦ（化１８）または化合物ＳＳＧ（化１９）である。 本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の、育毛を促進するための医薬組成物を製造するための使用に関する。 本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、炎症性障害を阻害するための医薬組成物を製造するための使用に関する。 本発明において、炎症性障害は、肺損傷または肝損傷を含む。 本発明において、本発明の対象は、ヒトまたは哺乳動物である。 本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、特に所定の溶媒または油、必要に応じてｐＨ調整剤を含むことができ、また、分散剤を含むこともできる。本発明で使用される溶媒の例としては、これらに限定されないが、水、エタノール、イソプロパノール、１，３－ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリンなどが挙げられる。本発明で使用される油の例は、これらに限定されないが、コーン油、ゴマ油、亜麻仁油、綿実油、大豆油、落花生油、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、鉱油、スクワレン、ホホバ油、オリーブ油、マツヨイグサ油、ボラージオイル、グレープシードオイル、ココナッツオイル、ヒマワリ油、シアバター、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。 好ましい方法では、溶媒及び油は、単独で、またはそれらの任意の組み合わせで使用することができる。 本発明に有益な有用な分散剤の例としては、これらに限定されないが、レシチン、有機モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ステアリン酸ソルビタンなどを挙げることができる。これらの原料も単独でまたはそれらの任意の組み合わせで使用することができる。 本発明において、医薬組成物は、好ましくは、経口投与されるか、または外用調製物として調製され；外用調製物の例としては、クリーム、軟膏、ゲル、洗浄ローション、パッチなど、または吸入剤、エアロゾル、坐剤などを挙げることができるが、これらに限定されない。 薬物を外用調製物として使用する場合には、適切な皮膚外用調製物を基本材料として、水溶液、非水溶媒、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥製剤などとして使用することができ、既知の方法に従って使用され、滅菌され得る。ゲル、クリーム、及び軟膏の形態の組成物は、公知の方法を用いて、公知の軟化剤、乳化剤、及び増粘剤または当技術分野で公知の他の材料を添加することにより、組成物の形態に従って調製され得る。ゲル形態組成物は、例えば、トリメチロールプロパン、ポリエチレングリコール、及びグリセロールなどの軟化剤、例えばプロピレングリコール、エタノール、及びイソセチルアルコールの溶媒、ならびに純水を添加することにより調製することができる。 本発明において、肝損傷には、肝損傷（急性肝損傷または慢性肝損傷を含むがこれらに限定されない）、肝疾患、例えば、肝炎（アルコール性肝炎、薬剤性肝炎、脂肪性肝炎、ウイルス性肝炎、慢性肝炎を含むがこれらに限定されない）、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝癌、及び肝損傷によって引き起こされる他の肝疾患などが挙げられるが、これらに限定されない。 本発明において、肺損傷には、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。 本実施形態は、最良の実施形態を説明するものであり、本発明を限定するものではない。 １．化合物の抽出 本発明では、シジギウムシュミレの葉のサンプル（１０．８ｋｇ）を採取し、乾燥させた（５．５ｋｇ）。乾燥させた葉のサンプルを室温でメタノールに３日間浸漬し、これを合計３回繰り返した。得られた抽出物を還元し、圧縮して、メタノール抽出物（６５０ｇ）を得た。メタノール抽出物をｎ－ヘキサン／水（１：１、ｖ／ｖ）に分割し、ｎ