Search

JP-2026076614-A - 水性組成物、及び水性組成物の安定化方法

JP2026076614AJP 2026076614 AJP2026076614 AJP 2026076614AJP-2026076614-A

Abstract

【課題】ブリモニジン及びその塩から選択される１以上と、チモロール及びその塩から選択される１以上とを含む水性組成物における、熱や光に対する安定性を向上させるための新たな手段を提供する。 【解決手段】ブリモニジン及びその塩から選択される１以上と、チモロール及びその塩から選択される１以上とを含み、波長２８０ｎｍ～３３０ｎｍの光の最大透過率が１５％以下であり、かつ波長３８０ｎｍ～４６０ｎｍの光の最大透過率が２０％以下である収容体に収容されている水性組成物、及び水性組成物の安定化方法を提供する。 【選択図】なし

Inventors

  • 辰野 亮太
  • 西尾 真季

Assignees

  • 東亜薬品株式会社

Dates

Publication Date
20260512
Application Date
20241024

Claims (6)

  1. ブリモニジン及びその塩から選択される１以上と、チモロール及びその塩から選択される１以上とを含む水性組成物であって、 波長２８０ｎｍ～３３０ｎｍの光の最大透過率が１５％以下であり、かつ波長３８０ｎｍ～４６０ｎｍの光の最大透過率が２０％以下である収容体に収容されている、水性組成物。
  2. クエン酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上をさらに含む、請求項１に記載の水性組成物。
  3. クエン酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上を、ブリモニジン及びその塩１重量部に対し５重量部以上含む、請求項２に記載の水性組成物。
  4. エデト酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上をさらに含む、請求項１に記載の水性組成物。
  5. 収容体が、ポリオレフィン系樹脂を含む樹脂製である、請求項１～４に記載の水性組成物。
  6. ブリモニジン及びその塩から選択される１以上と、チモロール及びその塩から選択される１以上とを含む水性組成物の安定化方法であって、 水性組成物を、波長２８０ｎｍ～３３０ｎｍの光の最大透過率が１５％以下であり、かつ波長３８０ｎｍ～４６０ｎｍの光の最大透過率が２０％以下である収容体に収容することを含む、方法。

Description

本発明は、水性組成物、及び水性組成物の安定化方法に関する。 ブリモニジン及びチモロールはそれぞれ緑内障又は高眼圧症の治療薬として知られており、両者を有効成分として含む配合点眼液が承認されている（非特許文献１）。特許文献１には、ブリモニジン及びチモロールを含む複合薬の点眼は、ブリモニジン単独又はチモロール単独の点眼と比較して、緑内障又は高眼圧症患者に対して優れた眼内圧低下効果を示し、かつ有害事象等の安全プロファイルにおいても同等か又は優れることが示されている。 一方で、ブリモニジン及びチモロールを含む製剤においては、高温下や曝光下等での保存により分解生成物が生じてしまうという問題が知られている。この問題に対し、例えば特許文献２には、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩を含み、リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である眼科用組成物が記載されており、この組成とすることにより保存による分解生成物の生成を抑制できることが示されている。 特表２００５－５２３３１６号公報特許第７３７８９５９号公報 アイベータ（登録商標）配合点眼液医薬品インタビューフォーム 以下に本発明を詳細に説明する。以下に説明する本発明の各特徴は任意に組み合わせることができる。 ［水性組成物］ 本発明の一実施形態は、水性組成物に関する。本発明において水性組成物とは、水を含む組成物をいう。水の含量は、水性組成物中、例えば、８０％（ｗ／ｖ）以上、９０％（ｗ／ｖ）以上、９５％（ｗ／ｖ）以上、又はそれ以上であってよい。水は、精製水、滅菌精製水、注射用水等であってよい。 （ブリモニジン） 本発明の水性組成物は、ブリモニジン及びその塩から選択される１以上を有効成分として含む。ブリモニジンは、化学式：5-ブロモ-N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ-ル-2-イル)キノキサリン-6-アミンで表され、アドレナリンα２受容体作動作用を有することが知られる化合物である。 ブリモニジンの塩は、薬学的に許容される範囲において任意の塩であってよく、例えば、酒石酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩等であってよい。ブリモニジンの塩は、好ましくはブリモニジンの酒石酸塩である。 ブリモニジン及びその塩の含量は、水性組成物中、例えば、０．０１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．０５ ｍｇ／ｍＬ以上、０．１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．３ ｍｇ／ｍＬ以上、０．５ ｍｇ／ｍＬ以上、０．８ ｍｇ／ｍＬ以上、又は１ ｍｇ／ｍＬ以上であってよく、一方で、例えば、１０ ｍｇ／ｍＬ以下、８ ｍｇ／ｍＬ以下、７ ｍｇ／ｍＬ以下、６ｍｇ／ｍＬ以下、５ ｍｇ／ｍＬ以下、４ ｍｇ／ｍＬ以下、３ ｍｇ／ｍＬ以下、又は２ ｍｇ／ｍＬ以下であってよい。前記した濃度の各数値を任意に組み合わせて濃度の範囲として表してもよい。 （チモロール） 本発明の水性組成物は、チモロール及びその塩から選択される１以上を有効成分として含む。チモロールは、化学式：(2S)-1-(tert-ブチルアミノ)-3-(4-モルホリノ-1,2,5-チアジアゾ-ル-3-イルオキシ)-2-プロパノ-ルで表され、β受容体遮断作用を有することが知られる化合物である。 チモロールの塩は、薬学的に許容される範囲において任意の塩であってよく、例えば、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩等であってよい。チモロールの塩は、好ましくはチモロールのマレイン酸塩である。 チモロール及びその塩の含量は、水性組成物中、例えば、０．０５ ｍｇ／ｍＬ以上、０．１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．５ ｍｇ／ｍＬ以上、１ ｍｇ／ｍＬ以上、３ ｍｇ／ｍＬ以上、５ ｍｇ／ｍＬ以上、又は６．８ ｍｇ／ｍＬ以上であってよく、一方で、例えば、２０ ｍｇ／ｍＬ以下、１５ ｍｇ／ｍＬ以下、１４ ｍｇ／ｍＬ以下、１３ ｍｇ／ｍＬ以下、１２ ｍｇ／ｍＬ以下、１１ ｍｇ／ｍＬ以下、又は１０ ｍｇ／ｍＬ以下であってよい。前記した濃度の各数値を任意に組み合わせて濃度の範囲として表してもよい。 また、チモロール及びその塩の含量は、チモロールとして、水性組成物中、０．０５ ｍｇ／ｍＬ以上、０．１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．５ ｍｇ／ｍＬ以上、１ ｍｇ／ｍＬ以上、２．５ ｍｇ／ｍＬ以上、又は５ ｍｇ／ｍＬ以上であってよく、一方で、例えば、２０ ｍｇ／ｍＬ以下、１５ ｍｇ／ｍＬ以下、１４ ｍｇ／ｍＬ以下、１３ ｍｇ／ｍＬ以下、１２ ｍｇ／ｍＬ以下、１１ ｍｇ／ｍＬ以下、又は１０ ｍｇ／ｍＬ以下であってよい。前記した濃度の各数値を任意に組み合わせて濃度の範囲として表してもよい。なお、チモロールの塩について「チモロールとして」という場合、チモロールの塩のうちのチモロール自体の含量を表す。チモロールの塩のうちのチモロール自体の含量は、例えば、チモロールに対する対イオンの分子量比に基づいて、チモロールの塩の含量から算出することができる。 （クエン酸） 本発明の水性組成物は、ある態様では、クエン酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上を含むことができる。クエン酸の塩は、任意の塩であってよく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等であってよい。クエン酸又はその塩の溶媒和物は、任意の溶媒分子を含むものであってよく、例えば、水分子を含む水和物であってよい。また、溶媒和物中の溶媒分子の数は特に限定されず、例えば、溶媒和物は、水分子を一個含む一水和物（以下、一水和物を水和物と表記する場合がある。）、水分子を二個含む二水和物等であってよい。なお、クエン酸の塩には、水和物から水分子を除いた無水物（無水和物）も含まれる。 クエン酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上の含量は、水性組成物中、例えば、０．０１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．０５ ｍｇ／ｍＬ以上、０．１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．５ ｍｇ／ｍＬ以上、１ ｍｇ／ｍＬ以上、又は３ ｍｇ／ｍＬ以上であってよく、５ ｍｇ／ｍＬ以上であることが水性組成物の安定化の観点からは好ましく、一方で、例えば、５００ ｍｇ／ｍＬ以下、３００ ｍｇ／ｍＬ以下、２００ ｍｇ／ｍＬ以下、１００ ｍｇ／ｍＬ以下、５０ ｍｇ／ｍＬ以下、又は３０ ｍｇ／ｍＬ以下であってよい。 また、本発明の水性組成物は、クエン酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上を、ブリモニジン及びその塩１重量部に対し、例えば、０．０１重量部以上、０．０５重量部以上、０．１重量部以上、０．５重量部以上、１重量部以上、２重量部以上、３重量部以上、又は４重量部以上含むものであってよく、好ましくは５重量部以上含む。 また、本発明の水性組成物は、クエン酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上を、チモロール及びその塩１重量部に対し、例えば、０．００１４重量部以上、０．００７３重量部以上、０．０１４重量部以上、０．０５重量部以上、０．０７３重量部以上、０．１重量部以上、０．１４重量部以上、０．２重量部以上、０．３重量部以上、０．４重量部以上、０．５重量部以上、０．６重量部以上、又は０．７重量部以上含むものであってよく、好ましくは０．７３重量部以上含む。 （エデト酸） 本発明の水性組成物は、ある態様では、エデト酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上を含むことができる。エデト酸の塩は、任意の塩であってよく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等であってよい。エデト酸又はその塩の溶媒和物は、任意の溶媒分子を含むものであってよく、例えば、水分子を含む水和物であってよい。また、溶媒和物中の溶媒分子の数は特に限定されず、例えば、溶媒和物は、水分子を二個含む二水和物であってよい。 エデト酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上の含量は、水性組成物中、例えば、０．００１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．００３ｍｇ／ｍＬ以上、０．００５ ｍｇ／ｍＬ以上、０．０１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．０３ｍｇ／ｍＬ以上、０．０５ ｍｇ／ｍＬ以上、０．１ ｍｇ／ｍＬ以上、０．３ｍｇ／ｍＬ以上、０．５ｍｇ／ｍＬ以上、又は１ｍｇ／ｍＬ以上、であってよく、一方で、例えば、２０ ｍｇ／ｍＬ以下、１５ｍｇ／ｍＬ以下、１０ ｍｇ／ｍＬ以下、５ ｍｇ／ｍＬ以下、３ ｍｇ／ｍＬ以下、又は１．２７ ｍｇ／ｍＬ以下であってよい。 また、本発明の水性組成物は、エデト酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上を、ブリモニジン及びその塩１重量部に対し、例えば、０．００１重量部以上、０．００３重量部以上、０．００５重量部以上、０．０１重量部以上、０．０３重量部以上、又は０．０５重量部以上含むものであってよく、好ましくは０．１重量部以上含む。 また、本発明の水性組成物は、エデト酸、その塩、及びそれらの溶媒和物から選択される１以上を、チモロール及びその塩１重量部に対し、例えば、０．００１重量部以上、０．００１４重量部以上、０．００４４重量部以上、０．００５重量部以上、０．００７３重量部以上、又は０．０１重量部以上含むものであってよく、好ましくは０．０１４重量部以上含む。 （その他の成分） 本発明の水性組成物は、可溶剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、粘稠化剤等の１以上の成分をさらに含んでいてもよい。 可溶剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、チロキサポール等が挙げられるが、医薬（好ましくは眼科用剤）分野において一般的に使用されるものであれば特に限定されない。本発明の水性組成物は、２種以上の可溶剤を含んでいてもよい。 緩衝剤としては、例えば、リン酸、酢酸、イプシロン－アミノカプロン酸、酒石酸、ホウ酸、トロメタモールのようなTris緩衝剤、アスパラギン酸、グルタミン酸のようなアミノ酸緩衝剤、これらの塩、これらの溶媒和物等が挙げられるが、医薬（好ましくは眼科用剤）分野において一般的に使用されるものであれば特に限定されない。本発明の水性組成物は、２種以上の緩衝剤を含んでいてもよい。 等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、ブチレングリコール、グリセリン、濃グリセリン等が挙げられるが、医薬（好ましくは眼科用剤）分野において一般的に使用されるものであれば特に限定されない。本発明の水性組成物は、２種以上の等張化剤を含んでいてもよい。 保存剤としては、例えば、第４級アンモニウム塩（例えば、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物）、ビグアナイド系化合物、安息香酸及びその塩、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ソルビン酸及びその塩、デヒドロ酢酸及びその塩、ベンジルアルコール、パラクロルメタキシレノール、クロロクレゾール、フェネチルアルコール、チメロサール、塩化ポリドロニウム、塩化亜鉛、亜塩素酸塩等が挙げられるが、医薬（好ましくは眼科用剤）分野において一般的に使用されるものであれば特に限定されない。本発明の水性組成物は、２種以上の保存剤を含んでいてもよい。 ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられるが、医薬（好ましくは眼科用剤）分野において一般的に使用されるものであれば特に限定さ