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JP-2026076807-A - 核内Ｎｒｆ２量増加剤

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Abstract

【課題】核内Ｎｒｆ２量を増加できる剤を提供すること。 【解決手段】パパイヤ発酵食品を有効成分として含有する、核内Ｎｒｆ２量増加剤。 【選択図】なし

Inventors

  • マロッタ フランチェスコ
  • 林 幸泰

Assignees

  • 株式会社大里インターナショナル

Dates

Publication Date
20260512
Application Date
20241024

Claims (6)

  1. パパイヤ発酵食品を有効成分として含有する、核内Ｎｒｆ２量増加剤。
  2. ＮＱＯ１遺伝子及び／又はＨＯ－１遺伝子の発現を促進する、請求項１に記載の剤。
  3. 前記核内Ｎｒｆ２が、末梢血単核細胞の核内Ｎｒｆ２である、請求項１又は２に記載の剤。
  4. ４０歳以上の中高年のヒトに摂取又は投与されるものである、請求項１又は２に記載の剤。
  5. パパイヤ発酵食品の用量が、体重７０ｋｇの成人に対して０．５～３０ｇ／日である、請求項１又は２に記載の剤。
  6. 連続して１ヶ月以上摂取又は投与されるものである、請求項１又は２に記載の剤。

Description

本発明は、核内Ｎｒｆ２量増加剤に関する。 カリカパパイヤ（Ｃａｒｉｃａ ｐａｐａｙａ Ｌｉｎｎ）の未熟果を糖と共に食用酵母菌で発酵させることにより製造されるパパイヤ発酵食品（以下、「ＦＰＰ」ともいう。）は、唾液と混ぜ合わせることにより水と混ぜ合わせる場合に比べ、マルトースとマルトトリオースが増加するものである。ＦＰＰの経口摂取により、オリゴ糖が増加し腸内環境を整える働きが期待され、２型糖尿病患者の血糖値の上昇抑制や創傷の治癒促進も期待されている（特許文献１）。 核因子エリスロイド２関連因子２（Ｎｒｆ２；Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ２－ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ２）は、生体内で広く存在し、細胞保護、フェーズＩＩ解毒酵素アレイ及びシャペロンタンパク質との関連が報告されている（非特許文献１～４）。また、最近の研究では、Ｎｒｆ２ノックアウトマウスを用いた実験により、Ｎｒｆ２が抗動脈硬化作用及び心保護効果を発揮する可能性が示唆されている（非特許文献５～７）。その他にも、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２制御系の障害に伴う酸化還元異常は、神経変性疾患にも関与しているとされている（非特許文献８～１１）が、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２制御系を活性化する作用を有する植物ホルモンを用いた機能性食品の神経変性疾患に対する評価は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでの実験に限られており（非特許文献１２～１４）、又は、細胞レベルでの複雑な長寿に関する考察に留まっている（非特許文献１５）。また、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２制御系の機能不全及びＮｒｆ２による抗酸化応答の鈍化は、老化プロセスそのものと関連していることが示されている（非特許文献１６）。 特開２０１１－０４１４７８号公報 Baird L, et al., “TheMolecular Mechanisms Regulating the KEAP1-NRF2 Pathway.” Mol Cell Biol. 2020Jun 15;40(13):e00099-20. doi: 10.1128/MCB.00099-20.Bellezza I, et al.,“Nrf2-Keap1 signaling in oxidative and reductive stress.” Biochim Biophys ActaMol Cell Res. 2018 May;1865(5):721-733. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.02.010.Yamamoto M, et al., “TheKEAP1-NRF2 System: a Thiol-Based Sensor-Effector Apparatus for MaintainingRedox Homeostasis.” Physiol Rev. 2018 Jul 1;98(3):1169-1203. doi:10.1152/physrev.00023.2017.Murakami S, et al., “NRF2signalling in cytoprotection and metabolism.” Br J Pharmacol. 2023 Sep 15. doi:10.1111/bph.16246.Zhang Q, et al., “Activationof Nrf2/HO-1 signaling: An important molecular mechanism of herbal medicine inthe treatment of atherosclerosis via the protection of vascular endothelialcells from oxidative stress.” J Adv Res. 2021 Jul 6;34:43-63. doi:10.1016/j.jare.2021.06.023.Chen QM, et al., “Nrf2 at theheart of oxidative stress and cardiac protection. Physiol Genomics.” 2018 Feb1;50(2):77-97. doi: 10.1152/physiolgenomics.00041.2017.Luo X, et al., “A novelanti-atherosclerotic mechanism of quercetin: Competitive binding to KEAP1 viaArg483 to inhibit macrophage pyroptosis.” Redox Biol. 2022 Nov;57:102511. doi:10.1016/j.redox.2022.102511.Chakkittukandiyil A, et al.,“The principal molecular mechanisms behind the activation of Keap1/Nrf2/AREpathway leading to neuroprotective action in Parkinson's disease.” NeurochemInt. 2022 Jun;156:105325. doi: 10.1016/j.neuint.2022.105325Uruno A, et al., “TheKEAP1-NRF2 system and neurodegenerative diseases.” Antioxid Redox Signal. 2023Feb 3. doi: 10.1089/ars.2023.0005Anandhan A, et al., “α-Synoverexpression, NRF2 suppression, and enhanced ferroptosis create a viciouscycle of neuronal loss in Parkinson's disease.” Free Radic Biol Med. 2022 Nov1;192:130-140. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.09.015.Kim S, et al., “Nrf2activator via interference of Nrf2-Keap1 interaction has antioxidant andanti-inflammatory properties in Parkinson's disease animal model.”Neuropharmacology. 2020 May 1;167:107989. doi:10.1016/j.neuropharm.2020.107989. Epub 2020 Feb 5. PMID: 32032607.Rathore AS, et al., “CurcuminModulates p62-Keap1-Nrf2-Mediated Autophagy in Rotenone-Induced Parkinson'sDisease Mouse Models.” ACS Chem Neurosci. 2023 Mar 29. doi:10.1021/acschemneuro.2c0070Wang Q, et al., “Ellagic acidactivates the Keap1-Nrf2-ARE signaling pathway in improving Parkinson'sdisease: A review.” Biomed Pharmacother. 2022 Dec;156:113848. doi:10.1016/j.biopha.2022.113848.Marotta F, et al., “P.Anti-inflammatory and neuroprotective effect of a phytoestrogen compound on ratmicroglia.” Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1089:276-81. doi:10.1196/annals.1386.033Morgunova, G.V. et al.“Culture medium pH and stationary phase/chronological aging of differentcells.” Moscow University Biological Sciences Bulletin. 2017, 2, 47-51.Yu C, et al., “The Keap1-Nrf2System: A Mediator between Oxidative Stress and Aging.” Oxid Med Cell Longev.2021 Apr 19;2021:6635460. doi: 10.1155/2021/6635460 ＦＰＰ摂取群及びビタミンＥ摂取群における、ＦＰＰ又はビタミンＥの摂取開始から１、３及び６ヶ月後の末梢血単核細胞の核内Ｎｒｆ２量を示すグラフである。縦軸の「核内Ｎｒｆ２／ＧＡＰＤＨ（ＡＵ）」は、ベースライン（ＦＰＰ又はビタミンＥの摂取前）を１としたときの、各群の核内Ｎｒｆ２／ＧＡＰＤＨ（ウエスタンブロット解析で得られる、核内Ｎｒｆ２量の細胞内ＧＡＰＤＨ量に対する比）を意味する。「Ｉ」、「ＩＩ」、「ＩＩＩ」及び「ＩＶ」はそれぞれ、被験者の年齢に基づいた第１分位、第２分位、第３分位及び第４分位を意味する。「＊」は、ビタミンＥ摂取群及びベースラインに対するｐ値が０．０１未満であったことを意味する。「＊＊」は、第１分位及び第２分位に対するｐ値が０．０５未満であったことを意味する。「ｎｓ」は、ベースラインに対してｐ値０．０５以上であり有意差がなかったと判断されたことを意味する。ＦＰＰ摂取群及びビタミンＥ摂取群における、ＦＰＰ又はビタミンＥの摂取開始から１、３及び６ヶ月後の末梢血単核細胞におけるＮＱＯ１遺伝子の発現量を示すグラフである。縦軸の「ＮＱＯ１／ＧＡＰＤＨ（ＡＵ）」は、ベースライン（ＦＰＰ又はビタミンＥの摂取前）を１としたときの、各群のＮＱＯ１／ＧＡＰＤＨ（逆転写定量ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）で得られる、ＮＱＯ１遺伝子の発現量のＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量に対する比）を意味する。「Ｉ」、「ＩＩ」、「ＩＩＩ」及び「ＩＶ」はそれぞれ、被験者の年齢に基づいた第１分位、第２分位、第３分位及び第４分位を意味する。「＊」は、ビタミンＥ摂取群及びベースラインに対するｐ値が０．０１未満であったことを意味する。「ｎｓ」は、ベースラインに対してｐ値０．０５以上であり有意差がなかったと判断されたことを意味する。ＦＰＰ摂取群及びビタミンＥ摂取群における、ＦＰＰ又はビタミンＥの摂取開始から１、３及び６ヶ月後の末梢血単核細胞におけるＨＯ－１遺伝子の発現量を示すグラフである。縦軸の「ＨＯ－１／ＧＡＰＤＨ（ＡＵ）」は、ベースライン（ＦＰＰ又はビタミンＥの摂取前）を１としたときの、各群のＨＯ－１／ＧＡＰＤＨ（逆転写定量ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）で得られる、ＨＯ－１遺伝子の発現量のＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量に対する比）を意味する。「Ｉ」、「ＩＩ」、「ＩＩＩ」及び「ＩＶ」はそれぞれ、被験者の年齢に基づいた第１分位、第２分位、第３分位及び第４分位を意味する。「＊」は、ビタミンＥ摂取群及びベースラインに対するｐ値が０．０１未満であったことを意味する。「＊＊」は、第１分位及び第２分位に対するｐ値が０．０５未満であったことを意味する。「ｎｓ」は、ベースラインに対してｐ値０．０５以上であり有意差がなかったと判断されたことを意味する。 以下、本開示の実施形態について詳細に説明する。 本開示に係る核内Ｎｒｆ２量増加剤は、ＦＰＰを有効成分