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JP-2026076986-A - 膣用発泡剤及びその調製方法

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Abstract

【課題】エストラジオールを有効成分とする膣用発泡剤、及びその調製方法を提供する。 【解決手段】本発明は、エストラジオールを膣用発泡剤に調製するものであり、膣用発泡剤を調製するための原料は、マトリックス材料及び推進剤を含み、前記マトリックス材料を調製するための原料は、エストラジオール、油水両性有機溶媒、疎水性成分、界面活性剤、及び水を含む。本発明の膣用発泡剤は、コンプライアンスが良好で、膣内での接触面積が広く、エストラジオールが速やかに放出され、エストロゲン欠乏症による疾患に対する標的性が強く、効果が早く、投与量が正確で、使用が便利である。 【選択図】図６

Inventors

  • 王高華
  • 呉竜昊
  • 李鵬飛
  • 張厳源
  • 李▲けん▼
  • 徐春霞
  • 梁玉▲かん▼

Assignees

  • 広東紅珊瑚薬業有限公司
  • 昆明源瑞制薬有限公司

Dates

Publication Date
20260512
Application Date
20251023
Priority Date
20241024

Claims (10)

  1. 膣用発泡剤であって、有効成分はエストラジオールであることを特徴とする膣用発泡剤。
  2. 前記膣用発泡剤を調製するための原料は、マトリックス材料及び推進剤を含み、前記マトリックス材料を調製するための原料は、エストラジオール、油水両性有機溶媒、疎水性成分、界面活性剤、及び水を含むことを特徴とする請求項１に記載の膣用発泡剤。
  3. 前記マトリックス材料は、質量百分率で、前記エストラジオール０．０００１％～０．０１％、前記油水両性有機溶媒３５％～６５％、前記疎水性成分１．０％～１０％、前記界面活性剤０．１％～４．０％、残りが前記水であるという調製原料を含み、 前記マトリックス材料の使用量が１０～１００ｇ／ボトルであることを基準に、前記推進剤の使用量は４～８ｇ／ボトルであることを特徴とする請求項２に記載の膣用発泡剤。
  4. 前記油水両性有機溶媒はアルコール溶媒であることを特徴とする請求項２又は３に記載の膣用発泡剤。
  5. 前記アルコール溶媒は、ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールのうちの１種以上を含むことを特徴とする請求項４に記載の膣用発泡剤。
  6. 前記疎水性成分は、Ｃ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物、Ｃ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物、油性成分のうちの１種以上を含むことを特徴とする請求項２又は３に記載の膣用発泡剤。
  7. 前記Ｃ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物は、ヘキサデカノール及び／又はオクタデカノールを含み、前記Ｃ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物は、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノ、及びジステアレートのうちの１種以上を含み、前記油性成分は、液体脂肪酸エステル化合物、鉱油、及び植物油のうちの１種以上を含むことを特徴とする請求項６に記載の膣用発泡剤。
  8. 前記液体脂肪酸エステル化合物は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及びオレイン酸エチルのうちの１種以上を含み、前記鉱油は、流動パラフィン、ワセリン、及び白蝋のうちの１種以上を含み、前記植物油は、大豆油、ピーナッツ油、及びオリーブ油のうちの１種以上を含むことを特徴とする請求項７に記載の膣用発泡剤。
  9. 前記界面活性剤は、ベンゼンスルホン酸塩、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル、アルキルフェノールポリオキシエチレンエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレンエーテル、脂肪アミンポリオキシエチレンエーテル、アルキルアルコールアミドポリオキシエチレンエーテル、レシチン、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、スクロース脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンリシノール酸、エトキシル化グリセロールトリリシノール酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びトリエタノールアミンのうちの１種以上を含み、 前記推進剤はハイドロフルオロアルカンを含み、 前記ハイドロフルオロアルカンは、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、及びジフルオロエタンのうちの１種以上を含み、 前記マトリックス材料のｐＨ値は３．０～７．０であることを特徴とする請求項２又は３に記載の膣用発泡剤。
  10. 請求項２又は３に記載の膣用発泡剤の調製方法であって、 前記エストラジオール、前記油水両性有機溶媒、前記界面活性剤、及び前記水を混合して水相を得るステップと、 前記水相に、前記疎水性成分を油相として添加し、乳化処理して前記マトリックス材料を得るステップと、 前記マトリックス材料に前記推進剤を充填し、前記膣用発泡剤を得るステップと、を含むことを特徴とする調製方法。

Description

本発明は、医薬の技術分野、特に膣用発泡剤及びその調製方法に関する。 エストロゲンは女性の身体に幅広い生理学的影響を及ぼし、生殖器系への作用に加え、骨、心血管系、中枢神経系、肝臓、皮膚及びその付属器官など、他の標的臓器にも作用する。閉経などの原因による卵巣機能不全は、エストロゲン欠乏につながり、これらの標的臓器の機能に影響を及ぼし、特に生殖器に関しては、外陰部や膣の萎縮、分泌物の減少を引き起こす。これらは年齢層に限定されず、若い女性も含まれることが多い。通常の機能低下によりエストロゲン補充が必要になることに加え、病理学的にもエストロゲン補充が必要になる場合がある。人体にはエストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストロン、エストリオールという３種類のエストロゲンが存在する。エストラジオールは、最も重要かつ活性の高いエストロゲンの一種であり、性ホルモンの６つの従来の指標物質の一つである。エストラジオールの構造式は以下の通りである。 現在、エストラジオールの最も一般的な剤形と投与方法は次のとおりである。１．注射用または経口用のエストラジオール（錠剤、カプセルなど）。規格と投与量が大きい、副作用が明らかである（乳がんと子宮頸がんの発生率が高い）、バイオアベイラビリティが低いなどの欠点がある。２．局所用エストラジオール（パッチ、フィルムなど）。フィルムまたは膜の貼り付け感が顕著で、コンプライアンスが低く、一部の患者がアレルギーを起こしやすいなどの欠点がある。３．エストラジオールリングまたはエストラジオールインプラント。エストラジオールリングの欠点はサイズが大きく、人体に挿入した後、異物感が強く不快で、コンプライアンスが低いことである。エストラジオールインプラントは比較的小さいであるが、異物感は依然として比較的明らかであり、インプラントは簡単に脱落するという欠点もある。４．エストラジオール膣錠またはエストラジオール膣ソフトカプセル。異物感が明らかであり、コンプライアンスが低く、エストラジオールの放出が遅くて、心血管関連症状への影響がほとんどないが、性交障害、膣炎、陰部萎縮の症状緩和など、エストロゲンの局所濃度に依存する症状には効果がないという欠点がある。 本発明の実施例で使用される薬剤送達装置の写真である。本発明の実施例における発泡性状を評価する際の各グレードの発泡性状を示す図である。本発明の実施例４３における製品包材の適用性の試験結果を示す図である。本発明の実施例４４における製品包材の適用性の試験結果を示す図である。本発明の実施例４５における製品包材の適用性の試験結果を示す図である。本発明の実施例４６におけるエストラジオール発泡剤、市販のエストラジオールソフトカプセル、膣錠の溶出曲線である。本発明の実施例４６のエストラジオール発泡剤及び市販のエストラジオール膣錠のウサギ薬物動態曲線である。本発明の実施例４６におけるエストラジオール発泡剤のウサギ膣粘膜組織に対する効果の病理図である。 本発明は、エストラジオールを有効成分とする膣用発泡剤を提供する。本発明は、エストラジオールを膣用発泡剤に調製するものであり、コンプライアンスが良好で、膣内での接触面積が広く、エストラジオールが速やかに放出され、エストロゲン欠乏症による疾患に対する標的性が強く、効果が早く、投与量が正確で、使用が便利である。 本発明の一実施例として、本発明により提供される膣用発泡剤を調製するための原料としては、マトリックス材料及び推進剤を含むことができ、前記マトリックス材料を調製するための原料は、エストラジオール、油水両性有機溶媒、疎水性成分、界面活性剤及び水を含むことができる。 本発明において、特別に説明しない限り、使用される原料はすべて、当業者によってよく知られている市販品又は当業者によってよく知られている方法で調製して得られるものである。 本発明において、質量百分率で、前記マトリックス材料は好ましくは、エストラジオール０．０００１％～０．０１％、油水両性有機溶媒３５％～６５％、疎水性成分１．０％～１０％、界面活性剤０．１％～４．０％、残りが水であるという調製原料を含み、前記マトリックス材料の使用量が１０～１００ｇ／ボトルであることを基準に、前記推進剤の使用量は４～８ｇ／ボトルである。 本発明において、質量百分率で、前記マトリックス材料は好ましくは、エストラジオール０．０００１％～０．０１％、具体的には０．０００１％、０．０００４％、０．０００８％、０．００１％、０．００４％、０．００８％又は０．０１％であってもよいという調製原料を含む。 本発明において、質量百分率で、前記マトリックス材料は好ましくは、油水両性有機溶媒２５％～７８％、具体的には２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は７８％であってもよいという調製原料を含む。本発明において、前記油水両性有機溶媒は好ましくはアルコール溶媒である。前記アルコール溶媒は好ましくは、ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールのうちの１種以上を含む。前記ポリエチレングリコールは好ましくは、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００のうちの１種以上、より好ましくはポリエチレングリコール２００である。本発明において、前記アルコール溶媒は具体的には、ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコールとグリセロールの混合物、またはグリセロールとポリエチレングリコールの混合物であってもよい。前記アルコール溶媒がプロピレングリコールとグリセロールの混合物である場合、前記プロピレングリコールとグリセロールの質量比は、好ましくは１：２～１０、具体的には１：２．９、１：５．４または１：９．４であってもよい。このとき、前記マトリックス材料中のアルコール溶媒の質量含有量は、好ましくは３０～６０％、具体的には３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％または６０％であってもよい。前記アルコール溶媒がグリセロールとポリエチレングリコールの混合物である場合、前記グリセロールとポリエチレングリコールの質量比は、好ましくは１：２．５～７．０、具体的には１：２．９、１：３．５或１：５．９であってもよい。このとき、前記マトリックス材料中のアルコール溶媒の質量含有量は、好ましくは３５％～６５％、具体的には３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％または６５％であってもよい。本発明では好ましくは、上記のような種類及び使用量の油水両性有機溶媒を使用する。これにより、スムーズな乳化、良好な発泡成形性、推進剤との良好な適合性、発泡剤定量薬剤送達装置との良好な適合性が確保される。さらに、上記の油水両性有機溶媒は、体腔投与用の保湿剤や潤滑剤としても使用でき、発泡剤の優れた薬効を確保する。 本発明において、前記マトリックス材料は、質量百分率で、疎水性成分１．０％～１０％、具体的には１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％又は１０％であってもよいという調製原料を含む。本発明において、前記疎水性成分は好ましくは、Ｃ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物、Ｃ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物、油性成分のうちの１種以上を含み、より好ましくは、Ｃ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物、Ｃ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物、油性成分の混合物である。この時、前記Ｃ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物、Ｃ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物、油性成分の質量比は好ましくは０．４～４：０．１～１：３～１０、より好ましくは０．８～３：０．３～０．８：４～９、さらに好ましくは１～２．５：０．４～０．７：５～８、もっとさらに好ましくは１．５～２：０．５～０．６：６～７である。 本発明において、前記Ｃ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物は好ましくは、ヘキサデカノール及び／又はオクタデカノールを含み、具体的にはヘキサデカノール又はオクタデカノールであってもよく、ヘキサデカノールとオクタデカノールの混合物であってもよい。前記ヘキサデカノールとオクタデカノールの混合物において、ヘキサデカノールとオクタデカノールの質量比は好ましくは１～３：１～３、具体的には１：１、２：１、１：２、３：１又は１：３であってもよい。前記マトリックス材料を調製するための原料がＣ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物を含む場合、前記マトリックス材料を調製するための原料中のＣ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物の質量含有量は、好ましくは０．４％～３．０％、具体的には０．４％、０．８％、１．０％、１．３３％、１．５％、１．６２％、１．８５％、２．０％、２．５％または３．０％であってもよい。本発明では好ましくは、上記の種類及び使用量のＣ１２～Ｃ２２脂肪アルコール化合物を使用し、これは系の粘度を調整する役割を果たすと同時に、泡の骨格成分として支持的な役割を果たすことができる。 本発明において、前記Ｃ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物は好ましくは、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノ及びジステアレートのうちの１種以上を含み、より好ましくはグリセリルモノステアレートであり、前記マトリックス材料を調製するための原料がＣ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物を含む場合、前記マトリックス材料を調製するための原料中のＣ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物の質量含有量は、好ましくは０．１％～１．０％、具体的には０．１％、０．１２％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％又は１．０％であってもよい。本発明では好ましくは、上記の種類及び使用量のＣ１２～Ｃ２２固体脂肪酸エステル化合物を使用し、これにより、泡の外観性状が良好で、滑らかで繊細であることが保証されることに役立つ。 本発明において、前記油性成分は好ましくは、液体脂肪酸エステル化合物、鉱油、植物油のうちの１種以上を含み、より好ましくは液体脂肪酸エステル化合物又は鉱油であり、前記液体脂肪酸エステル化合物は好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル及びオレイン酸エチルのうちの１種以上を含み、より好ましくはミリスチン酸イソプロピルであり、前記鉱油は好ましくは、流動パラフィン、ワセリン、白蝋のうちの１種以上を含み、より好ましくは流動パラフィンであり、前記流動パラフィンは好ましくは軽質流動パラフィンであり、前記植物油は好ましくは、大豆油、ピーナッツ油、オリーブ油のうちの１種以上を含む。本発明において、前記マトリックス材料を調製するための原料が液体脂肪酸エステル化合物を含む場合、前記マトリックス材料を調製するため原料中の液体脂肪酸エステル化合物の質量含有量は、好ましくは１．０％～１０％、具体的には１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％又は１０％であってもよく、前記マトリックス材料を調製するための原料は、鉱油を含む場合、前記マトリックス材料を調製するための原料中の鉱油の質量含有量は好ましくは３．０％～１０％、具体的には３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％又は１０％であってもよい。本発明では好ましくは、上記の種類及び使用量の液体脂肪酸エステル化合物及び鉱油を使用し、これにより、泡の外観性状が良好で、滑らかで繊細であることが保証されることに役立つ。 本発明において