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JP-2026077618-A - 疼痛の治療のためのパルミチン酸カプサイシンの安定な形態

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Abstract

【課題】疼痛の治療に有用なパルミチン酸カプサイシンの固体形態、及びその製剤を含む、医薬組成物を提供すること。 【解決手段】本明細書で開示されるのは、固体形態であって、式（Ｉ）の化合物： その溶媒和物、水和物、又は同位体を含み、固体形態は、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６から選択される、少なくとも１つのピーク位置を有する、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、固体形態である。また、関連する医薬組成物、及び治療方法も、本明細書に開示される。 【選択図】なし

Inventors

  • ステファン ザンダー マテウス ボーライター
  • ビクター イアンネロ
  • リチャード ディー． カーリス

Assignees

  • コーダ ファーマ， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20251024
Priority Date
20241025

Claims (20)

  1. パルミチン酸カプサイシンの固体形態であって、式（Ｉ）の化合物： 又はその溶媒和物、水和物、若しくは同位体を含み、前記固体形態が、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６からなる群から選択される、少なくとも１つのピーク位置を含む、Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、固体形態。
  2. 前記Ｘ線回折パターンが、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６からなる群から選択される、少なくとも２つのピーク位置を含む、請求項１に記載の固体形態。
  3. 前記Ｘ線回折パターンが、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、請求項１に記載の固体形態。
  4. 前記Ｘ線回折パターンが、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６からなる群から選択される、ピーク位置を含む、請求項１に記載の固体形態。
  5. 前記Ｘ線回折パターンが、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６のピーク位置、並びに８．２４、１４．６５、１５．８０、及び１８．３０からなる群から選択される少なくとも１つのピーク位置を含む、請求項１に記載の固体形態。
  6. 前記Ｘ線回折パターンが、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６のピーク位置、並びに８．２４、１４．６５、１５．８０、及び１８．３０からなる群から選択される少なくとも２つのピーク位置を含む、請求項１に記載の固体形態。
  7. 前記Ｘ線回折パターンが、度２θ（±０．２°）で、５．４８、８．２４、１３．７４、１４．６５、１５．８０、１８．３０、１９．２２、及び２０．０６からなる群から選択される、ピーク位置を含む、請求項１に記載の固体形態。
  8. カプサイシンの同族体から形成される、少なくとも１つのパルミチン酸エステルを更に含む、請求項１に記載の固体形態。
  9. 式（ＩＩ）の化合物： 又はその溶媒和物、水和物、若しくは同位体を更に含む、請求項１に記載の固体形態。
  10. 医薬組成物であって、 請求項１に記載の固体形態と、 抗酸化剤、エモリエント剤、乳化剤、保湿剤、防腐剤、及び界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
  11. 少なくとも１つの抗酸化剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 少なくとも１つのエモリエント剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 少なくとも１つの乳化剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 少なくとも１つの保湿剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 少なくとも１つの防腐剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  16. 少なくとも１つの界面活性剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  17. 植物性グリセリン、ヒマワリ油、シアバター、Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＭＭ（テトラデカン酸、テトラデシルエステル）、Ｊｅｅｃｈｅｍ（登録商標）ＭＭ（ミリスチン酸、ミリスチルエステル）、セチルアルコール、セテアレス－２０（セテアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル）、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、Ｅｕｘｙｌ（登録商標）ＰＥ ９０１０（フェノキシエタノール／エチルヘキシルグリセリン）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、及びヤシ油からなる群から選択される、少なくとも１つを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  18. 植物性グリセリン、ヒマワリ油、シアバター、Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＭＭ（テトラデカン酸、テトラデシルエステル）又はＪｅｅｃｈｅｍ（登録商標）ＭＭ（ミリスチン酸、ミリスチルエステル）、セチルアルコール、セテアレス－２０（セテアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル）、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、Ｅｕｘｙｌ（登録商標）ＰＥ ９０１０（フェノキシエタノール／エチルヘキシルグリセリン）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、及びヤシ油を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  19. 疾患からの疼痛を、それを必要とする対象において治療するための、請求項１に記載の固体形態を含む組成物。
  20. 疾患からの疼痛を、それを必要とする対象において治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。

Description

本開示は、疼痛の治療に有用なパルミチン酸カプサイシンの固体形態、及びその製剤を含む、医薬組成物に関する。本明細書に開示される組成物は、認識できる副作用をほとんど示さない、軽度から中程度の疼痛の治療のための、忍容性が良好な非灼熱性カプサイシン系鎮痛薬を含む。カプサイシンのパルミトイル化製剤は、鎮痛効力を有するが、以前に記載された方法を使用して合成されたパルミチン酸カプサイシンと比較して、熱感受性が減少した独特の固体形態を生じる。 疼痛管理療法は、限られている。慢性疼痛は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によれば、米国において、推定５，０００万人の成人、又は成人人口のおよそ２０％が罹患する、衰弱性の状態である。オーバー・ザ・カウンター（ＯＴＣ）の鎮痛薬は、軽度から中程度の疼痛の治療に有用であり得るが、全ての薬物と同様に、制限、及びリスクを有する。 心血管毒性の可能性を有するジクロフェナクなどの、ＦＤＡによって薬物カテゴリーとして「ブラックボックス化」されている、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの鎮痛薬は、問題を示す。ＮＳＡＩＤは、軽度から中程度の疼痛を治療するのに有効であり得る。しかしながら、それらは、より重度の、又は慢性の疼痛状態には有効でない場合があり得る。鎮痛薬、特にＮＳＡＩＤ、及びアセトアミノフェンは、頻繁な使用によって生じ得る胃腸の問題（例えば、潰瘍、及び出血など）、肝臓の損傷、及び腎臓の損傷を含む、広範囲の副作用を有し得る。これらのリスクは、薬物が高用量で、又は長期間にわたって摂取される場合に増加し得る。そのような薬物は、他の薬物と相互作用する可能性があり、過剰な用量で服用されると危険である場合があり得（過剰投与、及び潜在的に生命を脅かす合併症をもたらす）、その治療選択肢の範囲が限定されており、神経因性疼痛などの、全てのタイプの疼痛には有効でない場合があり得る。 局所鎮痛薬は、挫傷、捻挫、又は挫傷した筋肉、若しくは関節などの、身体の領域における、軽度から中程度の疼痛を緩和するために、首尾よく使用し得る。しかしながら、局所鎮痛薬による疼痛管理は、他の投与経路と比較して、有効性、及び皮膚忍容性が限定されることを含み得る、様々な医薬的課題と関連する。例えば、局所鎮痛薬は、特に長期間使用される場合、皮膚刺激を生じ得る。一般的な有害作用としては、紅斑若しくは接触皮膚炎、灼熱感若しくは掻痒、光感受性、乾燥、又は皮膚変色が挙げられる。局所鎮痛薬は、経口薬と同じくらいには効果的に血流に吸収されない場合があり、これは、特定の種類の疼痛に対するその有効性を制限し得る。局所クリーム、及びゲルは、一般に、患者によって安全であると認識されるので、これは、過剰投与の可能性を生じ得る。局所鎮痛薬は、一般に、安全であるが、高用量で適用される場合、長時間にわたって使用される場合、又は摂取される場合、危険であり得る。 ＯＴＣ局所薬には、選択肢の数、及び種類が多くても、治療上の限界が存在する。局所薬の選択肢としては、医師によって中程度に有効な薬物として認識されるスペクトルが挙げられるが、一般に、狭い範囲の濃度で利用可能である。カプサイシン、ＮＳＡＩＤ、サリチル酸メチル、メントール、及び樟脳などの、単剤薬物が例である。ＯＴＣ局所薬で利用可能な用量範囲が限られているのは、一部には、有効であるが、有害な副作用を持たない濃度を、達成することが困難であることによる。 したがって、ほとんどの局所鎮痛薬は、神経障害によって引き起こされる重度の疼痛、手術後、若しくは外傷性の疼痛、又は関節炎、若しくはがんなどの疾患から生じる慢性疼痛の治療には、あまり好適ではない。局所医薬の濃度が制限されることによる疼痛緩和の一般的な不適切さを複雑にするのは、皮膚の有害な特徴の付随する問題である。薬物の副作用を回避するために、局所療法は、一般に、関節炎の初期段階、又は挫傷、及び捻挫から見出される疼痛などの、軽度から中程度の疼痛の治療に限定される。Ｒｏｂｅｒｔ Ｌ Ｂａｒｋｉｎ，「Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ」，Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ．２０１３，１２５（４ Ｓｕｐｐｌ １）：７－１８ ＰＭＩＤ：２４５４７５９９ｄｏｉ：１０．１０８０／００３２５４８１．２０１３．１１１０５６６９１１、Ｆｒｉａｓ Ｂ，Ｍｅｒｉｇｈｉ Ａ．Ｃａｐｓａｉｃｉｎ，Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１６ Ｊｕｎ １８；２１（６）：７９７．ＰＭＩＤ：２７３２２２４０ ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２１０６０７９７、Ｂａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．，Ｂａｕｔｉｓｔａ，Ｄ．Ｍ．，Ｓｃｈｅｒｒｅｒ，Ｇ．，＆Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．「Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐａｉｎ」，Ｃｅｌｌ，２００９，１３９（２），２６７－２８４ ＰＭＩＤ：１９８３７０３１ ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２００９．０９．０２８、を参照のこと。 本開示の目的は、公知のカプサイシン誘導体である、パルミチン酸カプサイシン（本明細書では、「ＣＰ」とも呼ばれる）の、独特の固体形態の発見を通して、これらの問題に対処することであった。カプサイシンは、その鎮痛特性のために、研究分子として選択された。パルミチン酸によるエステル化を使用して、カプサイシンの親油性を増加させることによって、バイオアベイラビリティを増強した。カプサイシンの使用は、表皮吸収性が低いため、また、皮膚の熱刺激を生じる傾向があるために、その局所鎮痛薬能力が濃度制限されるため、理想的ではない。皮膚に対するそのような熱刺激は、患者のアドヒアランスを低下させ、それによって、治療の適用性を制限し得ることが、十分に立証されている。一般に、ローション、及びクリームなどの局所製品において、パルミチン酸塩化を使用することの焦点は、吸収を増加させることであった。パルミトイル化はまた、エステル結合の酵素分解に抵抗し、それによって、組織、及び血流の両方におけるパルミチン酸誘導体の半減期を増加させる、その能力のために有利である。 天然カプサイシン（トランス－８－メチル－Ｎ－バニリル－６－ノネンアミド、Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）は、疎水性鎖末端が異なる同族体からなる、トウガラシアミドである（Ｗｅｉ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ（Ｒｅｖｉｅｗ）．Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０２４ Ｍａｒ；２９（３）：３８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３８９２／ｍｍｒ．２０２４．１３１６２）。カプサイシンに対する割合としてより顕著な同族体としては、ジヒドロカプサイシン（３０～４０％）、ノルジヒドロカプサイシン（＜１０％）、ジヒドロホモカプサイシン、及びホモカプサイシン（合わせて＜５％）が挙げられる。フェノール性ヒドロキシル基は、これらの同族体の各々において、フェニレン基のパラ位（アミノアルキル基に対して）に存在し、パルミチン酸で作製されるものなどの、エステルの形成のための求核性基である。したがって、本発明の開示において、カプサイシン、及びそのパルミチン酸カプサイシンエステルに言及する場合、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ジヒドロホモカプサイシン、ホモカプサイシン、並びにパルミチン酸ジヒドロカプサイシン、パルミチン酸ノルジヒドロカプサイシン、パルミチン酸ジヒドロホモカプサイシン、及びパルミチン酸ホモカプサイシンの、天然に存在するファミリーが、全体として含まれると仮定される。 ＰＣＴ／ＵＳ２０２４／０３０９８２（その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）は、非刺激性、非燃焼性形態のＣＰを同定するために設計された、制御された臨床熱感受性研究において発見された、ＣＰの固体形態を開示する。ＣＰの比較形態（本明細書では、「形態Ｔ」とも呼ばれる）として、公知のＣＰも、米国特許第７，９４３，６６６（Ｂ２）号（その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される方法を使用して調製した。’６６６特許に提案された方法論は、ＣＰの１つの形態を合成する方法を記載するが、ここでは、ミリスチン酸のエステルのＣＰへの付加（米国特許第７，９４３，６６６号の請求項１）が、ＣＰの独特の形態の本開示において必要とされない、更なる治療成分として特許請求された。本開示のＣＰの結晶形態（本明細書では、「形態Ｃ」、又は「ＣＰ形態Ｃ」とも呼ばれる）は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で見出された独特の吸熱特性に基づく、離散可変温度融解中に発見された。 米国特許第７，９４３，６６６（Ｂ２）号明細書 Ｒｏｂｅｒｔ Ｌ Ｂａｒｋｉｎ，「Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ」，Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ．２０１３，１２５（４ Ｓｕｐｐｌ １）：７－１８ ＰＭＩＤ：２４５４７５９９ｄｏｉ：１０．１０８０／００３２５４８１．２０１３．１１１０５６６９１１Ｆｒｉａｓ Ｂ，Ｍｅｒｉｇｈｉ Ａ．Ｃａｐｓａｉｃｉｎ，Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１６ Ｊｕｎ １８；２１（６）：７９７．ＰＭＩＤ：２７３２２２４０ ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２１０６０７９７Ｂａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．，Ｂａｕｔｉｓｔａ，Ｄ．Ｍ．，Ｓｃｈｅｒｒｅｒ，Ｇ．，＆Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．「Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐａｉｎ」，Ｃｅｌｌ，２００９，１３９（２），２６７－２８４ ＰＭＩＤ：１９８３７０３１ ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２００９．０９．０２８Ｗｅｉ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ（Ｒｅｖｉｅｗ）．Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０２４ Ｍａｒ；２９（３）：３８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３８９２／ｍｍｒ．２０２４．１３１６２ 一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む、固体形態（本明細書では、「形態Ｃ」、又は「ＣＰ形態Ｃ」と呼ばれる）： 又はその溶媒和物、水和物、若しくは同位体を提供し、固体形態は、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６からなる群から選択される、少なくとも１つのピーク位置を含む、Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。 別の態様では、本開示は、本開示の固体形態と、抗酸化剤、エモリエント剤、乳化剤、保湿剤、防腐剤、及び界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つと、を含む、医薬組成物を提供する。 別の態様では、本開示は、疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本開示の固体形態を投与することを含むか、又は対象に、有効量の本開示の医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。 別の態様では、本開示の治療方法は、追加の治療剤、二次療法、又はそれらの組み合わせを、対象に投与することを更に含む。 一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。 （項目１Ａ） パルミチン酸カプサイシンの固体形態であって、式（Ｉ）の化合物： 又はその溶媒和物、水和物、若しくは同位体を含み、前記固体形態が、度２θ（±０．２°）で、５．４８、１３．７４、１９．２２、及び２０．０６からなる群から選択される、少なくとも１つのピーク位置を含む、Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、固体形態。 （項目２Ａ） 前記Ｘ線回折パターンが、度２θ（