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JP-2026077633-A - ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構に基づく状態および疾患の処置のためのアンチセンスオリゴマー

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Abstract

【課題】遺伝子における選択的スプライシング事象を標的とすることができる治療剤を提供する。 【解決手段】ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含み標的タンパク質をコードするｍＲＮＡを有する細胞によって標的タンパク質の発現を調節する方法であって、治療剤を細胞に接触させるステップを含み、それによって、治療剤がｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンのスプライシングを調節し、それにより標的タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルが調節され、細胞における標的タンパク質の発現が調節される方法である。 【選択図】図１Ｂ

Inventors

  • アズナレズ，イザベル
  • ジン，ユンスアン
  • カハ，ヤコブ
  • バンカテーシュ，アディティア
  • シャルナー，ユルゲン
  • ティホ，バルク
  • リャオ，ジーン

Assignees

  • ストーク セラピューティクス，インク．

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20251127
Priority Date
20171023

Claims (20)

  1. ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含み標的タンパク質をコードするｍＲＮＡを有する細胞によって標的タンパク質の発現を調節する方法であって、治療剤を細胞に接触させるステップを含み、それによって、治療剤がｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンのスプライシングを調節し、それにより標的タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルが調節され、細胞における標的タンパク質の発現が調節され、標的タンパク質が、ＡＫＴ３、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＢＳ、ＣＤ４６、ＣＦＨ、ＣＨＤ２、ＣＬＮ３、ＣＯＬ１１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＲ１、ＣＲＸ、ＣＹＰ２Ｊ２、ＤＨＤＤＳ、ＤＮＡＪＣ８、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＲＮ１、ＧＡＬＥ、ＧＵＣＹ２Ｆ、ＧＵＣＹ２Ｆ、ＨＥＸＡ、ＨＥＸＡ、ＭＡＰＫ３、ＭＢＤ５、ＭＢＤ５、ＭＢＤ５、ＭＵＴ、ＭＹＨ１４、ＭＹＯ６、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＩＰＢＬ、ＮＲ１Ｈ４、ＮＳＤ１、ＮＳＤ１、ＮＳＤ１、ＮＳＤ１、ＯＰＡ１、ＯＰＡ１、ＰＣＣＡ、ＰＫＰ２、ＰＰＡＲＡ、ＰＲＰＦ３、ＰＲＰＦ３、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＭＡ３Ｄ、ＳＩＲＴ３、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＴＯＰＯＲＳ、およびＶＣＡＮタンパク質からなる群から選択される、方法。
  2. 対象の細胞における標的タンパク質の発現を調節することによって、疾患または状態を処置を必要とする対象における疾患または状態を処置する方法であって、対象の細胞を、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含み標的タンパク質をコードする細胞中のｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンのスプライシングを調節する治療剤と接触させるステップを含み、それにより標的タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルが調節され、対象の細胞における標的タンパク質の発現が調節され、標的タンパク質が、ＡＫＴ３、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＢＳ、ＣＤ４６、ＣＦＨ、ＣＨＤ２、ＣＬＮ３、ＣＯＬ１１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＲ１、ＣＲＸ、ＣＹＰ２Ｊ２、ＤＨＤＤＳ、ＤＮＡＪＣ８、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＲＮ１、ＧＡＬＥ、ＧＵＣＹ２Ｆ、ＧＵＣＹ２Ｆ、ＨＥＸＡ、ＨＥＸＡ、ＭＡＰＫ３、ＭＢＤ５、ＭＢＤ５、ＭＢＤ５、ＭＵＴ、ＭＹＨ１４、ＭＹＯ６、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＩＰＢＬ、ＮＲ１Ｈ４、ＮＳＤ１、ＮＳＤ１、ＮＳＤ１、ＮＳＤ１、ＯＰＡ１、ＯＰＡ１、ＰＣＣＡ、ＰＫＰ２、ＰＰＡＲＡ、ＰＲＰＦ３、ＰＲＰＦ３、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＭＡ３Ｄ、ＳＩＲＴ３、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＴＯＰＯＲＳ、およびＶＣＡＮタンパク質からなる群から選択される、方法。
  3. 治療剤が、 （ａ）標的タンパク質をコードするｍＲＮＡの標的化部分に結合する、 （ｂ）ＮＭＤエクソンのスプライシングに関与する因子の結合を調節する、または （ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せ である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 治療剤が、ＮＭＤエクソンのスプライシングに関与する因子の、標的化部分の領域への結合に干渉する、請求項３に記載の方法。
  5. 標的化部分がＮＭＤエクソンの近位にある、請求項３に記載の方法。
  6. 標的化部分が、ＮＭＤエクソンの５’末端の、最大約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド上流にある、請求項５に記載の方法。
  7. 標的化部分が、ＮＭＤエクソンの５’末端の、少なくとも約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド上流にある、請求項５に記載の方法。
  8. 標的化部分が、ＮＭＤエクソンの３’末端の、最大約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド下流にある、請求項５に記載の方法。
  9. 標的化部分が、ＮＭＤエクソンの３’末端の、少なくとも約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド下流にある、請求項５に記載の方法。
  10. 標的化部分が、ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２４３５６４３８８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １３２３６６１８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２１ ４３０６００１２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７７７５６１０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １９６６７５４５０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ９２９９８１４９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１６ ２８４７９７６５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３１８３６９８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７２９６４８７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７１４４８３３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７０１５３６０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７６３７６８８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ４７８３５４０３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ５９９０４５１６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２６４４２３３５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２８２３０２５２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ８８５８２８２４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１７ ６４１０２８０４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２３７９８４８４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒＸ １０９３８３４４６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒＸ １０９４３９１７５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ７２３６２４６６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ７２３４５７７６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１６ ３０１１５６４５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８４６０２１９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８４９０６９５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８５０５７６１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ４９４３６５９７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ５０２３０８２５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ７５８６７４３１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１７ ３１２４９９５５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２２ ２９６２８６５８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ ３７０４８１２７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ １００４９９８４１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７１６９３９４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２００７６１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２４７９２４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２７５９４７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６２８５０９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６０３５００； ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１３ １００３０５７５１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ３２８９４７７８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２２ ４６２０３５７５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １５０３２７５５７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １５０３３０４０１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １６５３２７１５５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ５１６８８７５８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ５１７８０２０２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １６６３０４３２９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８０７９４９５７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８５０５９５４１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１１ ２２６０８１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １２１６２６８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １２２１６２１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３４４８７８９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ９ ３２５５１４６９；およびＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ ８３５４４９６５からなる群から選択されるゲノム部位の、最大約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド上流にある、請求項５に記載の方法。
  11. 標的化部分が、ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２４３５６４３８８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １３２３６６１８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２１ ４３０６００１２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７７７５６１０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １９６６７５４５０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ９２９９８１４９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１６ ２８４７９７６５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３１８３６９８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７２９６４８７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７１４４８３３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７０１５３６０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７６３７６８８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ４７８３５４０３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ５９９０４５１６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２６４４２３３５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２８２３０２５２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ８８５８２８２４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１７ ６４１０２８０４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２３７９８４８４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒＸ １０９３８３４４６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒＸ １０９４３９１７５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ７２３６２４６６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ７２３４５７７６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１６ ３０１１５６４５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８４６０２１９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８４９０６９５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８５０５７６１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ４９４３６５９７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ５０２３０８２５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ７５８６７４３１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１７ ３１２４９９５５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２２ ２９６２８６５８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ ３７０４８１２７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ １００４９９８４１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７１６９３９４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２００７６１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２４７９２４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２７５９４７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６２８５０９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６０３５００；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１３ １００３０５７５１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ３２８９４７７８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２２ ４６２０３５７５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １５０３２７５５７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １５０３３０４０１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １６５３２７１５５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ５１６８８７５８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３ ８：ｃｈｒ１２ ５１７８０２０２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １６６３０４３２９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８０７９４９５７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８５０５９５４１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１１ ２２６０８１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １２１６２６８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １２２１６２１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３４４８７８９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ９ ３２５５１４６９；およびＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ ８３５４４９６５からなる群から選択されるゲノム部位の、約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド上流にある、請求項５に記載の方法。
  12. 標的化部分が、ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２４３５６４２８５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １３２３６４４９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２１ ４３０５９７３０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７７７５７４５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １９６６７５５２９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ９２９９８２６１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１６ ２８４７９６４４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３１８３６３４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７２９６５２６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７１４４６５３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７０１５２８３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７６３７８４８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ４７８３５５７９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ５９９０４３６６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２６４４２３７２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２８２３０１３１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ８８５８２７５５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１７ ６４１０２６７３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２３７９８３１１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒＸ １０９３８３３６５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒＸ １０９４３９０３８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ７２３６２３７６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ７２３４５６７７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１６ ３０１１５５９５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８４６０３０４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８４９０７８７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８５０５８３０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ４９４３６５２２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ５０２３０９９９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ７５８６７５２３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１７ ３１２５０１２５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２２ ２９６２８７７３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ ３７０４８３５４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ １００５０００２４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７１６９５５９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２００７８３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２４８０７９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２７６１０１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６２８６１６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６０３５５７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１３ １００３０５８３４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ３２８９４５１６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２２ ４６２０３７５２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １５０３２７６５２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １５０３３０４９８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １６５３２７２０２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ５１６８８８４９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ５１７８０２７１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １６６３０４２３８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８０７９４８５４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８５０５９４９８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１１ ２２５６７３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １２１６３９８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １２２１８４６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３４４８８６８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ９ ３２５５１３６５；およびＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８： ｃｈｒ５ ８３５４５０７０からなる群から選択されるゲノム部位の、最大約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド下流にある、請求項５に記載の方法。
  13. 標的化部分が、ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２４３５６４２８５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １３２３６４４９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２１ ４３０５９７３０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７７７５７４５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １９６６７５５２９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ９２９９８２６１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１６ ２８４７９６４４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３１８３６３４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７２９６５２６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７１４４６５３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７０１５２８３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７６３７８４８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ４７８３５５７９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ５９９０４３６６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２６４４２３７２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２８２３０１３１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ８８５８２７５５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１７ ６４１０２６７３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２３７９８３１１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒＸ １０９３８３３６５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒＸ １０９４３９０３８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ７２３６２３７６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１５ ７２３４５６７７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１６ ３０１１５５９５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８４６０３０４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８４９０７８７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １４８５０５８３０；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ４９４３６５２２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ５０２３０９９９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ７５８６７５２３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１７ ３１２５０１２５；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２２ ２９６２８７７３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ ３７０４８３５４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ １００５０００２４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７１６９５５９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２００７８３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２４８０７９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ １７７２７６１０１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６２８６１６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６０３５５７；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１３ １００３０５８３４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ３２８９４５１６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２２ ４６２０３７５２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １５０３２７６５２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １５０３３０４９８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １６５３２７２０２；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ５１６８８８４９；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１２ ５１７８０２７１；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ １６６３０４２３８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８０７９４８５４；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８５０５９４９８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１１ ２２５６７３；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １２１６３９８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ １２２１８４６；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３４４８８６８；ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ９ ３２５５１３６５；およびＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ ８３５４５０７０からなる群から選択されるゲノム部位の、約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド下流にある、請求項５に記載の方法。
  14. 標的化部分が、標的タンパク質をコードするｍＲＮＡの２つの標準的なエクソン領域の間のイントロン領域に位置し、イントロン領域がＮＭＤエクソンを含有する、請求項３に記載の方法。
  15. 標的化部分が、ＮＭＤエクソンと少なくとも部分的に重複する、請求項３に記載の方法。
  16. 標的化部分が、ＮＭＤエクソンの上流または下流のイントロンと少なくとも部分的に重複する、請求項３に記載の方法。
  17. 標的化部分が、５’ＮＭＤエクソン－イントロン接合部または３’ＮＭＤエクソン－イントロン接合部を含む、請求項３に記載の方法。
  18. 標的化部分がＮＭＤエクソン内にある、請求項３に記載の方法。
  19. 標的化部分が、ＮＭＤエクソンの約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個以上の連続するヌクレオチドを含む、請求項３に記載の方法。
  20. 標的タンパク質をコードするｍＲＮＡが、配列番号１３５～１９１からなる群から選択される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１または２に記載の方法。

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相互参照 [0001]本出願は、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１７年１０月２３日に提出された米国仮出願第６２／５７５，９２４号、および２０１８年５月４日に提出された米国仮出願第６２／６６７，２００号の利益を主張する。 [0002]遺伝子における選択的スプライシング事象は、異常なタンパク質発現をもたらし得る非生産的ｍＲＮＡ転写物をもたらす可能性があり、遺伝子における選択的スプライシング事象を標的とすることができる治療剤は、患者における機能性タンパク質の発現レベルを調節する、および／または異常なタンパク質発現を阻害することができる。そのような治療剤は、タンパク質欠損によって引き起こされる状態または疾患を処置するために使用することができる。 [0035]図１Ａは、ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソンを含有する標的ｍＲＮＡ（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）、および全長標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現を増加させるナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンの治療剤媒介排除の概略図を示す。図１Ａは、核および細胞質区画に分けられた細胞を示す。核において、標的遺伝子のｍＲＮＡ前駆体転写物はスプライシングを受けてｍＲＮＡを生成し、このｍＲＮＡは、細胞質へ輸送され標的タンパク質に翻訳される。この標的遺伝子に関して、ｍＲＮＡのある部分は、細胞質において分解されるナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンを含有し（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）、したがって標的タンパク質産生をもたらさない。[0036]図１Ｂは、核および細胞質区画に分けられた同じ細胞の一例を示す。治療剤、例えばアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を用いる処理は、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンの排除を促進し、ｍＲＮＡの増加を結果的にもたらし、ｍＲＮＡはより高いレベルの標的タンパク質に翻訳される。[0037]図２は、ＣＤ４６遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＣＤ４６遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＣＤ４６遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７７７０３６３ ２０７７８３２９１において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0038]図３は、ＣＯＬ１１Ａ２遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＣＯＬ１１Ａ２遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＣＯＬ１１Ａ２遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６ ３３１８１１７２ ３３１８４１４４において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0039]図４は、ＣＲ１遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＣＲ１遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＣＲ１遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２０７６３０６２２ ２０７６３９３９６において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0040]図５は、ＣＲＸ遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＣＲＸ遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＣＲＸ遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ４７８３４５４５ ４７８３６２４２において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0041]図６は、ＤＮＡＪＣ８遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＤＮＡＪＣ８遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＤＮＡＪＣ８遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２８２２９０２５ ２８２３２９２０において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0042]図７は、ＭＹＨ１４遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＭＹＨ１４遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＭＹＨ１４遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１９ ５０２３０６２５ ５０２３１９２９において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0043]図８は、ＳＥＭＡ３Ｃ遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＳＥＭＡ３Ｃ遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＳＥＭＡ３Ｃ遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ７ ８０７８９５２９ ８０７９８０９１において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0044]図９は、ＶＣＡＮ遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＶＣＡＮ遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＶＣＡＮ遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ５ ８３５４２２７０ ８３５４５５３６において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0045]図１０は、ＯＰＡＩ遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＯＰＡＩ遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＯＰＡＩ遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ３ １９３６２６２０４ １９３６３１６１１において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0046]図１１は、ＣＯＬ４Ａ３遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＣＯＬ４Ａ３遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＣＯＬ４Ａ３遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ２ ２２７２９５３１８ ２２７２９７６７３において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0047]図１２は、ＤＨＤＤＳ遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＤＨＤＤＳ遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＤＨＤＤＳ遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ ２６４３８２８６ ２６４４２７３０において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。[0048]図１３は、ＣＦＨ遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す。ＲＮＡ配列決定を使用する、ＣＦＨ遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＣＦＨ遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。ＲＮＡ配列決定読取りに対応するピークは、中段のパネルに示されるイントロンＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ１ １９６６７３９６４ １９６６７５９８８において同定された。バイオインフォマティクス分析により、３’および５’スプライス部位に挟まれたエクソン様配列（下段のパネル、大文字