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JP-2026077638-A - 抗トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）抗体およびその使用

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Abstract

【課題】本開示の側面は、トランスフェリン受容体(例として、トランスフェリン受容体1)へ結合する抗体、および分子ペイロードへ共有結合的に連結された抗体を含む複合体に関する。 【解決手段】抗体を使用する方法もまた、提供される。 【選択図】なし

Inventors

  • サブラマニアン，ロメシュ，アール．
  • カタナニ，モハマド，ティー．
  • ウィーデン，ティモシー
  • デジャルダン，コディ，エー．
  • クイン，ブレンダン
  • ナジム，ジョン

Assignees

  • ダイン セラピューティクス，インコーポレーテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20260108
Priority Date
20200723

Claims (20)

  1. ヒトトランスフェリン受容体(TfR)へ結合する抗体であって、 (i)配列番号76と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号75と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (ii)配列番号69と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号70と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (iii)配列番号71と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号70と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (iv)配列番号72と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号70と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (v)配列番号73と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号74と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (vi)配列番号73と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号75と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (vii)配列番号76と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号74と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (viii)配列番号77と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号78と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (ix)配列番号79と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号80と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);または (x)配列番号77と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);配列番号80と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL) を含む、前記抗体。
  2. 抗体が、 (i)配列番号76のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号75のアミノ酸配列を含むVL; (ii)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号70のアミノ酸配列を含むVL; (iii)配列番号71のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号70のアミノ酸配列を含むVL; (iv)配列番号72のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号70のアミノ酸配列を含むVL; (v)配列番号73のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号74のアミノ酸配列を含むVL; (vi)配列番号73のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号75のアミノ酸配列を含むVL; (vii)配列番号76のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号74のアミノ酸配列を含むVL; (viii)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号78のアミノ酸配列を含むVL; (ix)配列番号79のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号80のアミノ酸配列を含むVL;または (x)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号80のアミノ酸配列を含むVL を含む、請求項1に記載の抗体。
  3. 抗体が、Fabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')2フラグメント、scFv、Fv、および完全長IgGからなる群から選択される、請求項1または2に記載の抗体。
  4. 抗体が、Fabフラグメントである、請求項3に記載の抗体。
  5. 抗体が、 (i)配列番号101と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号90と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (ii)配列番号97と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号85と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (iii)配列番号98と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号85と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (iv)配列番号99と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号85と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (v)配列番号100と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号89と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (vi)配列番号100と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号90と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (vii)配列番号101と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号89と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (viii)配列番号102と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号93と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (ix)配列番号103と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号95と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖;または (x)配列番号102と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号95と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖 を含む、請求項4に記載の抗体。
  6. 抗体が、 (i)配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖; (ii)配列番号97のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖; (iii)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖; (iv)配列番号99のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖; (v)配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号89のアミノ酸配列を含む軽鎖; (vi)配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖; (vii)配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号89のアミノ酸配列を含む軽鎖; (viii)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖; (ix)配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖;または (x)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖 を含む、請求項5に記載の抗体。
  7. トランスフェリン受容体への抗体の結合の平衡解離定数(K D )が、10 -11 Mから10 -6 Mまでの範囲にある、請求項1～6のいずれか一項に記載の抗体。
  8. 抗体が、トランスフェリン受容体のトランスフェリン結合部位へ特異的に結合せず、および/または抗体が、トランスフェリン受容体に対するトランスフェリンの結合を阻害しない、請求項1～7のいずれか一項に記載の抗体。
  9. 抗体が、ヒト、非ヒト霊長類動物および齧歯類動物のトランスフェリン受容体の2つ以上の細胞外エピトープと交差反応性である、請求項1～8のいずれか一項に記載の抗体。
  10. 分子ペイロードへ共有結合的に連結された、請求項1～9のいずれか一項に記載の抗体を含む、複合体。
  11. 分子ペイロードが、診断剤または治療剤である、請求項10に記載の複合体。
  12. 分子ペイロードが、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、または低分子である、請求項10に記載の複合体。
  13. 抗体と分子ペイロードとが、リンカーを介して連結される、請求項10～12のいずれか一項に記載の複合体。
  14. リンカーが切断可能なリンカーである、請求項13に記載の複合体。
  15. リンカーが、バリン-シトルリン配列を含む、請求項13または14に記載の複合体。
  16. 請求項1～9のいずれか一項に記載の抗体または請求項10～15のいずれか一項に記載の複合体を含む、組成物。
  17. 薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
  18. 細胞を、請求項10～15のいずれか一項に記載の複合体または請求項16もしくは17に記載の組成物と接触させることを含む、分子ペイロードを細胞へ送達する方法。
  19. 細胞が、筋細胞である、請求項18に記載の方法。
  20. 細胞が、インビトロである、請求項18または19に記載の方法。

Description

関連出願 本出願は、2021年1月30日に出願された「ANTI-TRANSFERRIN RECEPTOR (TFR) ANTIBODY AND USES THEREOF 」と題する米国仮特許出願第63/143825号、2020年8月23日に出願された「ANTI-TRANSFERRIN RECEPTOR (TFR) ANTIBODY AND USES THEREOF」と題する米国仮特許出願第63/069071号、および2020年7月23日に出願された「ANTI-TRANSFERRIN RECEPTOR (TFR) ANTIBODY AND USES THEREOF」と題する米国仮特許出願第63/055721号の米国特許法第119(e)条に基づく優先権を主張し、それら各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 本発明の分野 本出願は、新規抗トランスフェリン受容体(TfR)抗体およびその抗体の使用に関する。 EFS-WEBを介しテキストファイルとして提出された配列表への言及 本出願は配列表を含有する。これはEFS-WebからASCIIフォーマットで提出されており、その全体が参照によってここに組み込まれる。2021年7月8日に作成された該ASCIIコピーはD082470037WO00-SEQ-DWYという名称であり、サイズは120,479バイトである。 背景 トランスフェリン受容体(TfR)は、鉄輸送に関与する二量体膜貫通糖タンパク質受容体である。ヒトにおいて、2つのトランスフェリン受容体、トランスフェリン受容体1(TfR1)およびトランスフェリン受容体2(TfR2)が特徴付けられている。TfRは、より高い転移能を有するがん細胞において過剰発現することが示されている。TfR1は、血液脳関門の内皮細胞上で発現することが示されており、脳内への大きな分子の送達を可能にするために使用することができる。 本開示は、少なくとも部分的に、トランスフェリン受容体に結合するヒト化抗体(抗TfR抗体)の開発に基づいている。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗TfR抗体は、高い特異性および親和性(例えば、ナノモル未満（subnanomolar）～ナノモル範囲)でヒトまたは非ヒト霊長類動物(NHP)トランスフェリン受容体1(TfR1)に選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗TfR抗体は、TfR1を発現する組織および/または(例えば、および)細胞を標的とするのに有用である。いくつかの態様において、本明細書中で提供される抗TfR抗体は、細胞または組織におけるTfR1の検出に使用される。いくつかの態様において、本明細書中で提供される抗TfR抗体は、診断、治療、または研究用途において使用される。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗TfR抗体は、標的細胞または組織(例えば、TfR1を発現する細胞または組織)に分子ペイロード（molecular payload）を送達するために使用される。 したがって、いくつかの側面において、分子ペイロードに抱合された(例えば、共有結合的に抱合された)抗TfR抗体を含む複合体(例えば、診断剤または治療剤)が提供される。いくつかの態様において、抗TfR抗体は、疾患(例えば、筋肉疾患または神経学的疾患)を診断および/または(例えば、および)処置するために、TfR1を発現する細胞または組織(例えば、筋肉または脳)に抱合された分子ペイロードを送達するために使用される。いくつかの側面において、本開示は、本明細書に記載の抗TfR抗体が、他の既知の抗TfR抗体と比較して、標的細胞(例えば、筋細胞)に分子ペイロードを送達することにおいて優れた活性を有することを実証するデータを提供する。 本開示の一側面は、ヒトトランスフェリン受容体(TfR)に結合する抗体に関し、抗体は、以下を含む: (i)配列番号76と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号75と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (ii)配列番号69と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号70と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (iii)配列番号71と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号70と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (iv)配列番号72と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号70と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (v)配列番号73と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号74と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (vi)配列番号73と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号75と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (vii)配列番号76と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号74と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (viii)配列番号77と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号78と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL); (ix)配列番号79と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および/または配列番号80と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);または (x)配列番号77と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);配列番号80と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)。 いくつかの態様では、抗体は、以下を含む: (i)配列番号76のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号75のアミノ酸配列を含むVL; (ii)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号70のアミノ酸配列を含むVL; (iii)配列番号71のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号70のアミノ酸配列を含むVL; (iv)配列番号72のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号70のアミノ酸配列を含むVL; (v)配列番号73のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号74のアミノ酸配列を含むVL; (vi)配列番号73のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号75のアミノ酸配列を含むVL; (vii)配列番号76のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号74のアミノ酸配列を含むVL; (viii)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号78のアミノ酸配列を含むVL; (ix)配列番号79のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号80のアミノ酸配列を含むVL;または (x)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号80のアミノ酸配列を含むVL。 いくつかの態様において、抗体は、Fabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')2フラグメント、scFv、Fv、および完全長IgGからなる群から選択される。いくつかの態様において、抗体は、Fabフラグメントである。 いくつかの態様では、抗体は、以下を含む: (i)配列番号101と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号90と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (ii)配列番号97と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号85と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (iii)配列番号98と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号85と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (iv)配列番号99と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号85と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (v)配列番号100と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号89と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (vi)配列番号100と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号90と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (vii)配列番号101と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号89と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (viii)配列番号102と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号93と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖; (ix)配列番号103と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号95と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖;または (x)配列番号102と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号95と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖。 いくつかの態様では、抗体は、以下を含む: (i)配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖; (ii)配列番号97のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖; (iii)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖; (iv)配列番号99のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖; (v)配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号89のアミノ酸配列を含む軽鎖; (vi)配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖; (vii)配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号89のアミノ酸配列を含む軽鎖; (viii)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖; (ix)配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖;または (x)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖。 いくつかの態様では、トランスフェリン受容体への抗体の結合の平衡解離定数(KD)は、10-11Mから10-6Mまでの範囲にある。いくつかの態様では、抗体は、トランスフェリン受容体のトランスフェリン結合部位に特異的に結合せず、および/または抗体は、トランスフェリン受容体へのトランスフェリンの結合を阻害しない。 いくつかの態様では、抗体は、ヒト、非ヒト霊長類動物および齧歯類動物のトランスフェリン受容体の2つ以上の細胞外エピトープと交差反応性である。 本開示の別の側面は、分子ペイロードに共有結合的に連結された抗体を含む複合体に関する。いくつかの態様において、分子ペイロードは、診断剤または治療剤である。いくつかの態様において、分子ペイロードは、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、または低分子である。 いくつかの態様において、抗体と分子ペイロードとは、リンカーを介して連結される。いくつかの態様において、リンカーは、バリン-シトルリン配列を含む。 本開示の別の側面は、本明細書に開示される抗体または複合体を含む組成物に関する。いくつかの態様において、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。 本開示のさらに別の側面は、分子ペイロードを細胞に送達する方法に関し、方法は、細胞を本明細書に開示される複合体または組成物と接触させることを含む。いくつかの態様において、