JP-2026077639-A - ＬＰＡ発現を阻害するための組成物及び方法

Abstract

【課題】アポリポタンパク質（ａ）（ＬＰＡ）発現を阻害するオリゴヌクレオチドを提供する。 【解決手段】ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、センス鎖とアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１５個の連続するヌクレオチドの長さである。 【選択図】なし

Inventors

• ブラウン ボブ デール
• ドゥデク ヘンリク ティー
• エイブラムス マーク
• ハン ウェン
• トゥラノフ アントン

Assignees

• ディセルナ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20260113

Priority Date

20200805

Claims (20)

1. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドがセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域は、少なくとも１５個の連続するヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
2. 前記センス鎖が、１５～５０個のヌクレオチドの長さである、請求項１に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
3. 前記センス鎖が、１８～３６個のヌクレオチドの長さである、請求項１または２に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
4. 前記アンチセンス鎖が、１５～３０個のヌクレオチドの長さである、請求項１～３のいずれか１項に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
5. 前記アンチセンス鎖が２２個のヌクレオチドの長さであり、アンチセンス鎖と前記センス鎖が、少なくとも１９個のヌクレオチドの長さ、任意選択で少なくとも２０個のヌクレオチドの長さの二重鎖領域を形成する、請求項１～４のいずれか１項に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
6. 前記相補性の領域が、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で少なくとも２０個のヌクレオチドの長さである、請求項１～５のいずれか１項に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
7. 前記センス鎖の３’末端が、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として示されるステムループを含み、Ｓ１がＳ２と相補的であり、ＬがＳ１とＳ２との間に３～５個のヌクレオチドの長さのループを形成する、請求項１～６のいずれか１項に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
8. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、１５～５０個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、アンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、少なくとも１５個の連続するヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
9. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、１５～５０個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、１５～３０個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、少なくとも１５個の連続するヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
10. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、１５～５０個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、アンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
11. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、１８～３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、アンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
12. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、１８～３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、２２個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
13. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、１８～３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、２２個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記センス鎖の３’末端が、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として示されるステムループを含み、Ｓ１がＳ２と相補的であり、ＬがＳ１とＳ２との間に３～５個のヌクレオチドの長さのループを形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
14. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、２２個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記センス鎖の３’末端が、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として示されるステムループを含み、Ｓ１がＳ２と相補的であり、ＬがＳ１とＳ２との間に３～５個のヌクレオチドの長さのループを形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
15. ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、２２個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が少なくとも１９個のヌクレオチドの長さ、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さの二重鎖領域を形成し、前記センス鎖の３’末端が、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として示されるステムループを含み、Ｓ１がＳ２と相補的であり、ＬがＳ１とＳ２との間に３～５個のヌクレオチドの長さのループを形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、前記ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
16. Ｌがトリループまたはテトラループである、請求項７及び１３～１５のいずれか１項に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
17. Ｌがテトラループである、請求項１６に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
18. 前記テトラループが配列５’－ＧＡＡＡ－３’を含む、請求項１７に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
19. Ｓ１とＳ２が１～１０個のヌクレオチドの長さであり、同じ長さを有する、請求項１６～１８のいずれか１項に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
20. Ｓ１とＳ２が、１個のヌクレオチド、２個のヌクレオチド、３個のヌクレオチド、４個のヌクレオチド、５個のヌクレオチド、６個のヌクレオチド、７個のヌクレオチド、８個のヌクレオチド、９個のヌクレオチド、または１０個のヌクレオチドの長さである、請求項１９に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。

Description

本開示は、アポリポタンパク質（ａ）（「ＬＰＡ」）の発現を阻害するオリゴヌクレオチド及びその使用、特にＬＰＡ発現に関連する疾患、障害、及び／または状態を治療することに関する使用に関する。 配列表への参照 配列表は、ＤＲＮＡ＿Ｃ００２ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔのファイル名であり、２０２１年８月５日の作成日であり、２３８キロバイトのサイズである、ＡＳＣＩＩ形式のテキストファイルとして明細書と同時に提出される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））は、脂質コアとアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ－１００）を含む不均一な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）様粒子であり、ジスルフィド結合を介してａｐｏＢ－１００に結合する独自の成分であるアポリポタンパク質（ａ）（ａｐｏ（ａ））を含む。ａｐｏ（ａ）遺伝子（ＬＰＡ）は主に肝臓で発現し、発現はヒト及び非ヒト霊長類に限定される。ヒトでのＬｐ（ａ）レベルは遺伝的に定義されており、食事、運動、またはその他のライフスタイルの変化によって大きく変化することはない。ＬＰＡは、存在するクリングルＫＩＶ２ドメインの数に応じて長さが異なり、その発現は存在するドメインの数と反比例する。通常のＬｐ（ａ）レベルは０．１～２５ｍｇ／ｄｌの範囲であり、アメリカ合衆国の人口の約２５％が３０ｍｇ／ｄｌ以上のＬｐ（ａ）レベルを有している。複数の研究におけるＬｐ（ａ）レベルの分析は、高Ｌｐ（ａ）レベルが心血管疾患、脳卒中、及びアテローム性動脈硬化性狭窄を含む他の関連障害の独立した危険因子であることを示唆している。さらに、ゲノム全体の関連分析は、ＬＰＡがアテローム性動脈硬化性狭窄などの疾患の遺伝的危険因子であることも示唆している。高脂血症患者のＬｐ（ａ）とＬＤＬレベルの両方を下げるために治療用リポタンパク質アフェレーシスを使用すると、心血管イベントの大幅な減少が観察されている。 したがって、これら及び他のＬＰＡ関連疾患に関連する療法及び治療の必要性が存在する。 本開示の実施形態は、ＬＰＡ発現に関連する疾患、障害、及び／または状態を治療するための組成物及び方法に関する。この開示は、部分的に、肝臓でのＬＰＡ発現を選択的に阻害する、及び／または減少させるオリゴヌクレオチドの発見と開発に基づいている。したがって、ＬＰＡのｍＲＮＡ内の標的配列が同定され、これらの標的配列に結合してＬＰＡ ｍＲＮＡ発現を阻害するＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが生成された。本明細書に示されるように、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、肝臓におけるサル及びヒトのＬＰＡ発現を阻害した。理論に縛られることなく、本明細書に記載のＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、ＬＰＡ発現に関連する疾患、障害、または状態（例えば、心臓代謝疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、ＮＡＦＬＤ、及びＮＡＳＨ）を治療するのに有用である。 したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドがセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１５個の連続するヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 前述のまたは関連する実施形態のいずれかにおいて、センス鎖は、１５～５０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１８～３６個のヌクレオチドの長さである。 前述のまたは関連する態様のいずれかにおいて、アンチセンス鎖は、１５～３０個のヌクレオチドの長さである。 前述のまたは関連する態様のいずれかにおいて、アンチセンス鎖は２２個のヌクレオチドの長さであり、アンチセンス鎖とセンス鎖は、少なくとも１９個のヌクレオチドの長さ、任意選択で少なくとも２０個のヌクレオチドの長さの二重鎖領域を形成する。 前述のまたは関連する態様のいずれかにおいて、相補性の領域は、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で少なくとも２０個のヌクレオチドの長さである。 前述のまたは関連する態様のいずれかにおいて、センス鎖の３’末端は、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として示されるステムループを含み、Ｓ１はＳ２と相補的であり、ＬはＳ１とＳ２との間に３～５個のヌクレオチドの長さのループを形成する。 いくつかの態様では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが１５～５０個のヌクレオチドの長さのセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１５個の連続するヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 他の態様では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが１５～５０個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と１５～３０個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１５個の連続するヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 さらに他の態様では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが１５～５０個のヌクレオチドの長さのセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 さらなる態様では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが１８～３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 他の態様では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが１８～３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と２２個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 いくつかの態様では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが１８～３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と２２個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、センス鎖の３’末端が、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として示されるステムループを含み、Ｓ１はＳ２と相補的であり、ＬはＳ１とＳ２との間に３～５個のヌクレオチドの長さのループを形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 他の態様では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と２２個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、センス鎖の３’末端が、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として示されるステムループを含み、Ｓ１はＳ２と相補的であり、ＬはＳ１とＳ２との間に３～５個のヌクレオチドの長さのループを形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 さらに他の態様では、本開示は、ＬＰＡ発現を減少させるためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが３６個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と２２個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖を含み、センス鎖とアンチセンス鎖が少なくとも１９個のヌクレオチドの長さ、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さの二重鎖領域を形成し、センス鎖の３’末端が、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として示されるステムループを含み、Ｓ１はＳ２と相補的であり、ＬはＳ１とＳ２との間に３～５個のヌクレオチドの長さのループを形成し、アンチセンス鎖が、配列番号４～３８７のうちのいずれか１つのＬＰＡのｍＲＮＡ標的配列に対する相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１９個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で２０個のヌクレオチドの長さである、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを提供する。 前述のまたは関連する態様のいずれかにおいて、Ｌはトリループまたはテトラループである。いくつかの実施形態では、Ｌは、テトラループである。いくつかの実施形態では、テトラループは配列５’－ＧＡＡＡ－３’を含む。 前述のまたは関連する実施形態のいずれかにおいて、Ｓ１とＳ２は、１～１０個のヌクレオチドの長さであり、同じ長さを有する。いくつかの実施形態では、Ｓ１とＳ２は、１個のヌクレオチド、２個のヌクレオチド、３個のヌクレオチド、４個のヌクレオチド、５個のヌクレオチド、６個のヌクレオチド、７個のヌクレオチド、８個のヌクレオチド、９個のヌクレオチド、または１０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、Ｓ１とＳ２は、６個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、ステムループは、配列５’－ＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ－３’（配列番号１１９７）を含む。 前述のまたは関連する実施形態のいずれかにおいて、アンチセンス鎖は、１個以上のヌクレオチドの長さの３’突出配列を含む。いくつかの実施形態では、３’突出配列は２個のヌクレオチドの長さであり、任意選択で３’突出配列はＧＧである。 前述のまたは関連する実施形態のいずれかにおいて、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは２’修飾を含む。いくつかの実施形態では、２’修飾は、２’－アミノエチル、２’－フルオロ、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－メトキシエチル、及び２’－デオキシ－２’－フルオロ－β－ｄ－アラビノ核酸から選択される修飾である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドを構成するすべてのヌクレオチドが修飾され、任意選択で、修飾は、２’－フルオロ及び２’－Ｏ－メチルから選択される２’－修飾である。 前述のまたは関連する実施形態のいずれかにおいて、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホ