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JP-2026077641-A - 細胞組成物及び治療方法

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Abstract

【課題】がん細胞に腫瘍溶解性ウイルスを送達する改善された方法を提供すること。 【解決手段】腫瘍溶解性ウイルスを含むヒト間葉系統前駆体又は幹細胞の集団を含む、がんの治療に使用するための組成物により、上記課題を解決する。 【選択図】なし

Inventors

  • シルヴィウ・イテスク
  • アンソニー・サンドラサグラ

Assignees

  • メゾブラスト・インターナショナル・エスアーエールエル

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20260115
Priority Date
20200810

Claims (16)

  1. 腫瘍溶解性ウイルスを含むヒト間葉系統前駆体又は幹細胞の集団を含む、がんの治療に使用するための組成物。
  2. 前記間葉系統前駆体又は幹細胞が、α１、α２、α３、α４、及びα５、αｖ、β１、並びにβ３からなる群から選択されるマーカーのうちの１つ以上を発現する、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記腫瘍溶解性ウイルスが、腫瘍特異的プロモーター及び／又は腫瘍特異的細胞表面分子に結合するキャプシドタンパク質を含む、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記腫瘍特異的プロモーターが、サバイビンプロモーター、ＣＯＸ－２プロモーター、ＰＳＡプロモーター、ＣＸＣＲ４プロモーター、ＳＴＡＴ３プロモーター、ｈＴＥＲＴプロモーター、ＡＦＰプロモーター、ＣＣＫＡＲプロモーター、ＣＥＡプロモーター、ｅｒｂＢ２プロモーター、Ｅ２Ｆ１プロモーター、ＨＥ４プロモーター、ＬＰプロモーター、ＭＵＣ－１プロモーター、ＴＲＰ１プロモーター、Ｔｙｒプロモーターである、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記腫瘍特異的細胞表面分子が、インテグリン、ＥＧＦ受容体ファミリーメンバー、プロテオグリカン、ジシアロガングリオシド、Ｂ７－Ｈ３、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、血管内皮成長因子受容体１、血管内皮成長因子受容体２、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、腫瘍関連糖タンパク質、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ７４、ＣＤ１５２、ムチン１（ＭＵＣ１）、腫瘍壊死因子受容体、インスリン様成長因子受容体、葉酸受容体ａ、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｃ－Ｃケモカイン受容体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ Ｎａｎｔａｉｓ（ＲＯＮ）受容体、及び細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
  6. 前記腫瘍溶解性ウイルスが、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、条件的複製アデノウイルス（ＣＲＡｄ）、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ワクシニアウイルス、レンチウイルス、レオウイルス、コクサッキーウイルス、セネカバレーウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、又は水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、及びパルボウイルスである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記間葉系統前駆体又は幹細胞が、実質的にＳＴＲＯ－１ ｂｒｉ である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記間葉系統前駆体又は幹細胞が、少なくとも０．１μｇ／１０ ６ 個の細胞の量でアンジオポエチン－１（Ａｎｇ１）を発現する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記間葉系統前駆体又は幹細胞が、約０．０５μｇ／１０ ６ 個の細胞未満の量で血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を発現する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記間葉系統前駆体又は幹細胞が、少なくとも約２：１の比率でＡｎｇ１：ＶＥＧＦを発現する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記間葉系統前駆体又は幹細胞が、誘導多能性幹（ｉＰＳ）細胞に由来する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記間葉系統前駆体又は幹細胞が、前記がん細胞とギャップ接合部を形成し、それによって前記腫瘍溶解性ウイルスが、前記ギャップ接合部を横断することによって前記がん細胞に送達される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記がんが、肺がん、膵臓がん、大腸がん、肝臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、骨肉腫、乳がん、又は黒色腫である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記がんが、合胞がんである、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記腫瘍溶解性ウイルスが、前記間葉系統前駆体又は幹細胞によって発現され、前記がんにおけるがん細胞によって発現されないオリゴヌクレオチドに相補的であるヌクレオチド配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記オリゴヌクレオチドが、ｍｉＲＮＡである、請求項１５に記載の組成物。

Description

関連出願の相互参照 本国際出願は、２０２０年８月１０日に出願された米国仮出願第６３／０６３，６５７号の優先権利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 本開示は、腫瘍溶解性ウイルスを導入するように修飾された細胞組成物に関する。そのような組成物は、がん細胞に腫瘍溶解性ウイルスを送達することによってがんを治療するために使用され得る。 がんの治療には、典型的には、腫瘍細胞を除去又は殺傷するための外科的切除、標準的な化学療法、及び／又は放射線療法が含まれる。しかしながら、これらの治療の有効性は、腫瘍の浸潤性及び／又は健康な組織への付随的損傷のために制限されることが多い。この状況は、新規の治療戦略の必要性を意味し、そのようなアプローチの１つは、ウイルスの使用である。 腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞内で特異的に複製し、腫瘍細胞を破壊することができるウイルスであり、この特性は、固有の又は遺伝的に操作されたものである。残念ながら、有望な研究結果はまだ改善された臨床結果に変換されておらず、これは腫瘍及びその微小環境、ウイルス、及び宿主免疫との複雑な相互作用によって決定されるようである。 米国仮出願第６３／０６３，６５７号 （Ａ及びＢ）ＭＰＣへのウイルス送達の概要。（Ａ及びＢ）ＧＦＰのレンチウイルス送達（Ａ及びＢ）ＧＦＰのアデノウイルス送達（Ａ及びＢ）ＧＦＰのｒＡＡＶ－２送達（Ａ及びＢ）ＧＦＰのｒＡＡＶ－ＤＪ送達（Ａ及びＢ）ＨＳＶＱ（親ウイルス）及びＨＳＶ－Ｐ１０（ＰＴＥＮα発現ウイルス）のウイルス骨格。（Ａ及びＢ）間葉系幹細胞（ＭＳＣ）のＨＳＶ－Ｐ１０負荷。（Ａ及びＢ）ＨＳＶ－Ｐ１０及びＨＳＶＱ充填間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の生存率。（Ａ及びＢ）ＨＳＶ－Ｐ１０充填間葉系幹細胞（ＭＳＣ）のＰＴＥＮαの発現及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路への効果。ＨＳＶ－Ｐ１０及びＨＳＶＱ充填間葉系幹細胞（ＭＳＣ）のヒト乳がん細胞への遊走（ＭＤＡ－４６８）。（Ａ及びＢ）ヒト神経膠腫細胞に対するＨＳＶ－Ｐ１０充填間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の効果。ＨＳＶ－Ｐ１０及びＨＳＶＱ充填間葉系幹細胞（ＭＳＣ）と共培養したＤＢ７マウス乳がん細胞の腫瘍細胞死の誘導。（Ａ及びＢ）ＭＳＣ及びＭＰＣにおける腫瘍溶解性ＨＳＶ複製。腫瘍溶解性ＨＳＶ感染後のＭＳＣ及びＭＰＣ生存率。ＲＳＶに感染したＡ５４９。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＲＳＶに感染したＨ１２９９。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＲＳＶに感染したＨ１６５０。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＲＳＶに感染したＬＬＣ。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＲＳＶに感染したＵ２－ＯＳ。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＲＳＶに感染したＳＫ－ＥＳ１。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＲＳＶに感染した４Ｔ１。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＭＰＣ蛍光顕微鏡法。ＲＳＶに感染したＭＰＣ。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＭＳＣ蛍光顕微鏡法。ＲＳＶに感染したＭＳＣ。ＬＨＳ－蛍光顕微鏡法、ＲＨＳ－細胞生存率。ＲＳＶ感染ＭＰＣ又はＭＳＣからの上清と接触した後のＡ５４９細胞における蛍光顕微鏡法。赤色蛍光マーカーｍＫａｔｅ２を発現するＲＳＶ。ＲＳＶ感染ＭＰＣ又はＭＳＣからの上清と接触した後のＨ１２９９細胞における蛍光顕微鏡法。赤色蛍光マーカーｍＫａｔｅ２を発現するＲＳＶ。ＲＳＶ感染ＭＰＣ又はＭＳＣからの上清と接触した後のＨ１６５０細胞における蛍光顕微鏡法。赤色蛍光マーカーｍＫａｔｅ２を発現するＲＳＶ。ＲＳＶ感染ＭＰＣ又はＭＳＣからの上清と接触した後のＬＬＣ細胞における蛍光顕微鏡法。赤色蛍光マーカーｍＫａｔｅ２を発現するＲＳＶ。ＲＳＶ感染ＭＰＣ又はＭＳＣからの上清と接触した後のＵ２－ＯＳ細胞における蛍光顕微鏡法。赤色蛍光マーカーｍＫａｔｅ２を発現するＲＳＶ。ＲＳＶ感染ＭＰＣ又はＭＳＣからの上清と接触した後の４Ｔ１細胞における蛍光顕微鏡法。赤色蛍光マーカーｍＫａｔｅ２を発現するＲＳＶ。 一般的な技術及び選択された定義 別途特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有するものとする（例えば、分子生物学、細胞培養、幹細胞分化、細胞療法、遺伝子修飾、ウイルス学、腫瘍学、生化学、生理学、及び臨床研究）。 特に指示がない限り、本開示で利用される分子及び統計技術は、当業者に周知の標準的な手順である。そのような技術は、Ｊ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９８４），Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９），Ｔ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ（ｅｄｉｔｏｒ），Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ（１９９１），Ｄ．Ｍ．Ｇｌｏｖｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ（ｅｄｉｔｏｒｓ），ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ（１９９５ ａｎｄ １９９６），ａｎｄ Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｌｌ ｕｐｄａｔｅｓ ｕｎｔｉｌ ｐｒｅｓｅｎｔ），Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（ｅｄｉｔｏｒｓ）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，（１９８８），ａｎｄ Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｉｔｏｒｓ）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｌｌ ｕｐｄａｔｅｓ ｕｎｔｉｌ ｐｒｅｓｅｎｔ）などソースの文献を通じて記載され、説明されている。 本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形及び単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」における用語は、例えば、その内容に別段の明確な指示がない限り、任意に、複数参照を含む。したがって、例えば、「分析物」への言及は、任意に、１つ以上の分析物を含む。 本明細書で使用される場合、「約」という用語は、反対に記載されない限り、指定された値の＋／－１０％、より好ましくは＋／－５％、より好ましくは＋／－１％を指す。 「及び／又は」という用語、例えば、「Ｘ及び／又はＹ」は、「Ｘ及びＹ」又は「Ｘ又はＹ」のいずれかを意味することが理解され、両方の意味又はいずれかの意味を明示的に支持するように解釈される。 本明細書全体を通して、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、又は「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」若しくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」などの変形例は、記載された要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップのグループの包含を意味するが、任意の他の要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップのグループの排除を意味するものではないと理解されるであろう。 本明細書で使用される場合、「コネキシン」という用語は、細胞間通信、並びにイオン及び小シグナル伝達分子の移動を可能にし、ギャップ接合部を形成するように組み立てる、膜貫通タンパク質のラージファミリーを意味する。コネキシンは、Ｃ及びＮ細胞質末端、細胞質ループ（ＣＬ）、並びに２つの細胞外ループ（ＥＬ－Ｉ）及び（ＥＬ－２）の両方を有する４回膜貫通タンパク質である。コネキシンは、６つのグループに分かれて組み立てられ、ヘミチャンネル又はコネクソンを形成し、２つのヘミチャンネル（各細胞に１つずつ）が組み合わされて、２つの細胞間のギャップ接合部を形成する。コネキシンという用語はＣｘと略され、Ｃｘをコードする遺伝子である。 本明細書で使用される場合、「ギャップ接合部」という用語は、細胞型間の特殊な細胞間接続を意味する。ギャップ接合部は、２つの細胞の細胞質を直接接続し、核酸、イオン、電気インパルスなどの様々な分子が細胞間の調節されたゲートを直接通過することを可能にする。 様々な対象に、本開示による細胞組成物を投与することができる。一例では、対象は、哺乳類である。哺乳類は、イヌ若しくはネコなどの伴侶動物であり得るか、又はウマ若しくはウシなどの家畜動物であり得る。別の例では、対象は、ヒトである。「対象」、「患者」、又は「個体」などの用語は、文脈において、本開示において互換的に使用することができる用語である。 本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、臨床病理学の経過中に治療される個体又は細胞の自然経過を変更するように設計された臨床介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患悪化速度の低下、疾患状態の改善又は緩和、並びに寛解又は予後の改善が挙げられる。個体は、例えば、疾患に関連する１つ以上の症状が緩和又は排除された場合に、正常に「治療」される。 「有効量」とは、所望の治療又は予防結果を達成するために必要な用量及び期間で少なくとも有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与で提供することができる。本開示のいくつかの例では、「有効量」という用語は、本明細書に記載の疾患又は状態の治療をもたらすために必要な量を指すために使用される。有効量は、治療される疾患又は状態に応じて、また、体重、年齢、人種的背景、性別、健康及び／又は身体的状態、及び治療される哺乳類に関連する他の要因に応じて変化し得る。典型的には、有効量は、比較的広い範囲（例えば、「投与量」範囲）内に収まり、これは、医師による定期的な試験及び実験によって決定され得る。有効量は、単回用量で、又は治療期間にわたって１回又は数回繰り返される用量で投与され得る。 「治療有効量」は、特定の障害（例えば、がん）の測定可能な改善をもたらすために必要な少なくとも最小濃度である。本明細書における治療有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する細胞組成物の能力などの因子に従って変化し得る。治療有効量はまた、組成物の任意の毒性又は有害な効果が治療上有益な効果によって上回られるものである。がんの場合、治療上有効な量は、がん細胞の数を低減させることができ、原発性腫瘍のサイズを低減させることができ、末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅く、及びいくつかの例では停止する）ことができ、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅く、及びいくつかの例では停止する）ことができ、腫瘍の成長若しくは腫瘍の悪化をある程度阻害若しくは遅らせることができ、かつ／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和することができる。本開示による組成物が、既存のがん細胞の増殖及び／又は殺傷を妨げ得る範囲において、それは、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。がん療法の場合、インビボでの有効性は、例えば、生存期間、疾患悪化までの時間（ＴＴＰ）、奏効率（ＲＲ）、応答期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定することができる。 一例では、特定のマーカーのレベルは、培養条件下で決定される。「培養条件」という用語は、培養物中で成長する細胞を指すために使用される。一例では、培養条件は、能動的に分裂する細胞集団を指す。そのよ