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JP-2026077683-A - ヒトＦＧＦ２３のアンタゴニスト

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Abstract

【課題】本発明が解決しようとする課題は、ｈＦＧＦ２３アンタゴニスト化合物を改善することである。 【解決手段】本発明は、新規のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド、およびその長期作用誘導体、ならびに医薬におけるその使用に関し、特に、Ｘ連鎖低リン血症性くる病（ＸＬＨ）などの低リン血症性障害に罹患している患者、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物など、それを必要とする患者においてｈＦＧＦ２３－誘発シグナル伝達を阻害するためのものである。 【選択図】なし

Inventors

  • クレステャン・ベンゼル・トーヌ
  • カミーユ・ヴィルケ
  • マリナ・カシモヴァ
  • フランツィスカ・シェッペ

Assignees

  • ノヴォ ノルディスク アー／エス

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20260206
Priority Date
20241011

Claims (20)

  1. ３．５Åで決定された、配列番号１によるｈＦＧＦ２３上の ａ）Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、およびＲ１１４、 ｂ）Ｍ７４、Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、Ｆ１０８、Ｐ１１０、Ｒ１１４、Ｌ１６６、Ｉ１６７、およびＮ１７０、 ｃ）Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、Ｙ９３、Ｙ１０７、Ｒ１１４、Ｆ１６９、およびＮ１７０、 ｄ）Ｗ３６、Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、Ｙ１０７、Ｒ１１４、Ｉ１６７、Ｆ１６９、およびＮ１７０、ならびに ｅ）Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、Ｒ１１４、Ｌ１６６、およびＦ１６９、 からなる群から選択されるアミノ酸残基を含むエピトープに結合可能である、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  2. ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、配列番号１によるｈＦＧＦ２３に結合可能であり、 ｉ） 配列番号２によるＸ ａ Ｘ ｂ Ｘ ｃ ＡＷＸ ｄ ＥＩＸ ｅ Ｘ ｆ Ｘ ｇ ＰＸ ｈ ＬＸ ｉ ＤＸ ｊ ＱＷＰＡＦＩＥＸ ｋ ＬＨであって、 式中、互いに独立して、 Ｘ ａ は、Ｆ、またはＹであり、 Ｘ ｂ は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、またはＶであり、 Ｘ ｃ は、Ａ、またはＱであり、 Ｘ ｄ は、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｙ、またはＷであり、 Ｘ ｅ は、Ｆ、またはＹであり、 Ｘ ｆ は、Ｎ、Ｑ、またはＴであり、 Ｘ ｇ は、Ａ、またはＬであり、 Ｘ ｈ は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｗ、またはＹであり、 Ｘ ｉ は、Ｄ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、またはＴであり、 Ｘ ｊ は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、 Ｘ ｋ は、Ａ、Ｑ、またはＳである、アミノ酸残基配列、 および ｉｉ） ｉ）で定義される配列に対して少なくとも９３％の同一性を有するアミノ酸残基配列 から選択されたアミノ酸残基配列からなる結合モチーフ（ＢＭ）を含むｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  3. 請求項２に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、前記（ＢＭ）が、 配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１および配列番号５２からなる群から選択され； 任意で、１、２、または３個の置換を含み、前記置換は、前記選択された（ＢＭ）配列の１位、２位、３位、６位、９位、１０位、１１位、１３位、１５位、１７位、および／または２５位のいずれか１つで行われてもよい、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  4. 前記置換が、保存的置換である、請求項３に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  5. 請求項１～４のいずれか１項に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、 結合モチーフ（ＢＭ）を含み、前記ポリペプチドが、 ａ） 配列番号３によるＸ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ Ｘ ７ Ｘ ８ －（ＢＭ）－Ｘ ３６ Ｘ ３７ ＰＳＱＸ ４１ Ｘ ４２ Ｘ ４３ ＬＬＸ ４６ ＥＡＲＸ ５０ ＬＸ ５２ Ｘ ５３ Ｘ ５４ ＱＸ ５６ Ｘ ５７ Ｘ ５８ であり、 式中、（ＢＭ）は、請求項２（ｉ）に定義されるアミノ酸残基配列からなり、 式中、互いに独立して、 Ｘ １ は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、またはＶであり、 Ｘ ２ は、Ｄ、Ｅ、またはＱであり、 Ｘ ３ は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、またはＱであり、 Ｘ ４ は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｒ、またはＴであり、 Ｘ ５ は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、またはＶであり、 Ｘ ６ は、Ｆ、Ｗ、またはＹであり、 Ｘ ７ は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、またはＶであり、 Ｘ ８ は、Ａ、Ｌ、またはＥであり、 Ｘ ３６ は、Ａ、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ ３７ は、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ ４１ は、Ａ、Ｒ、またはＷであり、 Ｘ ４２ は、Ａ、Ｄ、またはＴであり、 Ｘ ４３ は、Ｅ、Ｎ、Ｑ、またはＳであり、 Ｘ ４６ は、Ａ、Ｅ、またはＫであり、 Ｘ ５０ は、Ｑ、またはＲであり、 Ｘ ５２ は、Ｎ、またはＥであり、 Ｘ ５３ は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＴであり、 Ｘ ５４ は、Ａ、またはＩであり、 Ｘ ５６ は、Ａ、またはＣであり、 Ｘ ５７ は、Ｋ、またはＰであり、 Ｘ ５８ は、Ｃ、Ｋ、またはＥである、アミノ酸残基配列 および ｂ） ａ）に定義される配列と少なくとも９３％の同一性を有するアミノ酸残基配列から選択されたアミノ酸残基配列を含む、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  6. 請求項５に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、互いに独立して、 Ｘ １ は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、またはＶであり、 Ｘ ２ は、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ ３ は、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ ４ は、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ ５ は、Ｅであり、 Ｘ ６ は、Ｆであり、 Ｘ ７ は、Ｉ、またはＱであり、 Ｘ ８ は、Ａ、またはＬであり、 Ｘ ａ は、Ｙであり、 Ｘ ｂ は、Ｖであり、 Ｘ ｃ は、Ｑであり、 Ｘ ｄ は、Ｙであり、 Ｘ ｅ は、Ｆ、またはＹであり、 Ｘ ｆ は、Ｎ、またはＱであり、 Ｘ ｇ は、Ｌであり、 Ｘ ｈ は、Ｎであり、 Ｘ ｉ は、Ｎ、Ｔであり、 Ｘ ｊ は、Ａ、Ｎ、またはＱであり、 Ｘ ｋ は、Ｓであり、 Ｘ ３６ は、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ ３７ は、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ ４１ は、Ｗであり、 Ｘ ４２ は、Ａであり、 Ｘ ４３ は、Ｎであり、 Ｘ ４６ は、Ａ、またはＥであり、 Ｘ ５０ は、Ｑ、またはＲであり、 Ｘ ５２ は、Ｎであり、 Ｘ ５３ は、Ｅであり、 Ｘ ５４ が、Ａであり、 Ｘ ５６ が、Ａであり、 Ｘ ５７ が、Ｐであり、 Ｘ ５８ は、Ｋである、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  7. 前記結合モチーフ（ＢＭ）が、３ヘリックスバンダルタンパク質ドメインの一部を形成し、前記３ヘリックスバンダルタンパク質ドメインが、ブドウ球菌プロテインＡのドメインＢに由来するタンパク質Ｚのバリアントである、請求項２～６のいずれか１項に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  8. ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、配列番号１によるｈＦＧＦ２３に結合可能であり、 配列番号１６８による化学物質１９７； 配列番号１７６による化学物質２０１； 配列番号２３４による化学物質２０４； 配列番号２３６による化学物質２０６； 配列番号２３７による化学物質２０７；および 配列番号２３８による化学物質２０８、からなる群から選択されたｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドに対して少なくとも９３％の同一性を有する、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、前記ｈＦＧＦ２３ポリペプチドが、 化学物質８９、 化学物質１０６、 化学物質１０７、 化学物質１１１、 化学物質１９７、 化学物質２０１、 化学物質２０４、 化学物質２０６、 化学物質２０７；および 化学物質２０８、からなる群から選択されたものである、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  10. 請求項１～９のいずれか１項に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、該ポリペプチドは、１０μＭ未満など、９μＭ未満など、８μＭ未満など、７μＭ未満など、６μＭ未満など、５μＭ未満など、４μＭ未満など、３μＭ未満など、２μＭ未満など、１μＭ未満など、０．９μＭ未満など、０．８μＭ未満など、０．７μＭ未満など、０．６μＭ未満など、０．５μＭ未満など、０．４μＭ未満など、０．３μＭ未満など、０．２μＭ未満など、０．１μＭ未満など、１０ｎＭ未満など、１ｎＭ未満など、１００μＭ未満の、好ましくは、１０ｎＭ未満など、２ｎＭ未満など、１ｎＭ未満などの０．１μＭ未満のＫＤ値にてｈＦＧＦ２３と結合可能である、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  11. 延長部分を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  12. 前記延長部分が、該ポリペプチド上のアミノ酸残基側鎖基に共有結合している、請求項１１に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  13. 前記延長部分が、Ｃ１８、Ｃ１９、またはＣ２０脂肪二酸などのＣ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１またはＣ２２脂肪酸を含む請求項１１または１２に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  14. 請求項１１～１３のいずれか１項に記載のｈＦＧＦ２３Ｃアンタゴニストポリペプチドであって、前記延長部分が、 （化学物質１ａ）； （化学物質１ｂ）： （化学物質１ｃ）； （化学物質１ｄ）； （化学物質１ｅ）； ＱＲＬＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＦ－＊（化学物質１ｆ）；および ＊－ＱＲＬＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＦ（化学物質１ｆ）； （式中、＊は、リンカー（Ｌ Ｐ ）またはｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドのいずれかへの結合点を表す） からなる群から選択される延長因子Ｐを含む、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  15. 請求項１～１４のいずれか１項に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、延長部分を含むポリペプチド誘導体であり、前記延長部分が、 ＊‐ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ２ －（Ｏ－（ＣＨ ２ ）） ｋ －Ｏ－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＯ－＊（化学物質２ａ）（式中、ｋは１～５の範囲の整数であり、ｎは１～５の範囲の整数である）； ＊‐ＮＨ－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＯ－＊；（化学物質２ｅ）； ＊－ＮＨ－ＣＨ ２ －（Ｃ ６ Ｈ １０ ）－ＣＯ－＊（化学物質２ｆ）； ＊－ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ５ －ＣＯ－＊（化学物質２ｇ）； からなる群から選択されるリンカーＬ Ｐ を含む、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  16. 請求項１５に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、前記延長部分「Ｐ」が、化学物質１ｃであり、リンカーＬ Ｐ が、化学物質２ｉ（Ｌ１）である、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  17. 延長部分を含むポリペプチド誘導体であり、前記延長部分が、前記ポリペプチド中のシステインまたはリジン残基の側鎖に共有結合している、請求項１～１６のいずれか１項に記載のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド。
  18. 化合物であって、 からなる群から選択される化合物。
  19. 請求項１８に記載の化合物であって、配列番号１によるｈＦＧＦ２３に結合することができるｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド誘導体である、化合物。
  20. 以下の式によって表される、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド誘導体。

Description

ヒト線維芽細胞成長因子２３（ｈＦＧＦ２３）アンタゴニスト、および医薬で使用するためのかかる化合物を含む組成物。 配列表の参照による組み込み 本出願は、電子形式の配列表とともに提出される。配列表の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。 ヒト線維芽細胞成長因子２３（ｈＦＧＦ２３）は、その受容体複合体、主に線維芽細胞成長因子受容体１アイソフォームｃ（ＦＧＦＲ１ｃ）及びアルファ－クロトに結合することによって作用する２５１個のアミノ酸残基を有するヒトタンパク質である。腎臓におけるｈＦＧＦ２３によるＦＧＦＲ１ｃ－ａｌｐｈａ－ｋｌｏｔｈｏの活性化は、近位細管におけるリン酸ナトリウム共輸送体の阻害につながり、リン酸の再吸収の減少をもたらし、それによって尿中のリン酸排泄を増加させ、血中のリン酸濃度を減少させる。したがって、ｈＦＧＦ２３活性の阻害は、特定の低リン酸障害の治療に使用することができる。Ｘ連鎖低リン血症性くる病（以降、ＸＬＨと称される）は、ＰＨＥＸ（リン酸調節エンドペプチダーゼ相同体、Ｘ連鎖）遺伝子の機能喪失変異により、血液中のｈＦＧＦ２３濃度が上昇する疾患の１つである。最近まで、ＸＬＨにおける慢性低リン血症に対する唯一の療法は、高用量の経口によるリン酸および活性ビタミンＤ（従来的な療法と称される）の補充であった。しかしながら、従来の療法は負担がかかり、忍容性が低く、有効性が制限され、危険な有害事象と関連している。２０１８年に、モノクローナルＩｇＧ１ａｎｔｉ－ｈＦＧＦ２３抗体であるブロスマブがＸＬＨの治療に承認された。ブロスマブによるｈＦＧＦ２３の阻害は、１，２５ジヒドロキシビタミンＤレベルおよびリン酸塩の腎再吸収を増加させ、ＸＬＨ患者において血中リン酸塩レベルの改善をもたらす（ＷＯ２００８／０９９９６９）。 血液中のリン酸塩レベルを改善するブロスマブの能力にもかかわらず、多くの患者は治療中になお低リン酸血症を経験し、ブロスマブは治療負担が大きい。ブロスマブで治療された小児患者では、多くは年齢に適した基準範囲内でリン酸塩濃度を達成しない。ブロスマブの成人については、患者のサブセットが正常範囲に達しないことに加えて、リン酸塩レベルは治療過程にわたって安定しておらず、そのため多くの患者は後者時間の間、低リン血症を経験する。バロスマブ治療に必要な高用量および大量の注射容量により、注射用ペンなどの自己投与装置との適合性が低い。ほとんどの場合、ブロスマブは医療従事者によって投与され、患者および介護者に重い負担が課される。加えて、注射自体は負担がかかり、大量のため、および薬剤をバイアルからシリンジに装填するプロセスのために痛みがあり得る。各用量は、成人については最大３ｍｌ、典型的には小児については１～２ｍｌを必要とする。したがって、当技術分野では、ｈＦＧＦ２３アンタゴニスト化合物の改善に対するニーズがある。 本発明は、ｈＦＧＦ２３に結合し、ｈＦＧＦ２３誘導シグナル伝達活性に拮抗することができる延長部分（すなわち、血中半減期を延長する部分）を含むｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドの形態の化合物およびその誘導体に関する。本開示に開示されるｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドおよびその誘導体は、Ｘ連鎖低リン血症性くる病（ＸＬＨ）などの低リン血症性障害の有効な治療を提供するように設計されている。 一態様では、本発明は、３．５Åで決定された配列番号１によるｈＦＧＦ２３上の ａ）Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、およびＲ１１４、 ｂ）Ｍ７４、Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、Ｆ１０８、Ｐ１１０、Ｒ１１４、Ｌ１６６、Ｉ１６７、およびＮ１７０、 ｃ）Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、Ｙ９３、Ｙ１０７、Ｒ１１４、Ｆ１６９、およびＮ１７０、 ｄ）Ｗ３６、Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、Ｙ１０７、Ｒ１１４、Ｉ１６７、Ｆ１６９、およびＮ１７０、ならびに、 ｅ）Ｒ７６、Ｔ８６、Ｒ９１、Ｒ１１４、Ｌ１６６、およびＦ１６９、 からなる群から選択されるアミノ酸残基からなるエピトープに結合可能である、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドに関する。 別の態様では、本発明は、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、配列番号１によるｈＦＧＦ２３に結合可能であり、 ｉ） 配列番号２によるＸａＸｂＸｃＡＷＸｄＥＩＸｅＸｆＸｇＰＸｈＬＸｉＤＸｊＱＷＰＡＦＩＥＸｋＬＨであって、 式中、互いに独立して、 Ｘａは、Ｆ、またはＹであり、 Ｘｂは、Ｆ、Ｉ、Ｌ、またはＶであり、 Ｘｃは、Ａ、またはＱであり、 Ｘｄは、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｙ、またはＷであり、 Ｘｅは、Ｆ、またはＹであり、 Ｘｆは、Ｎ、Ｑ、またはＴであり、 Ｘｇは、Ａ、またはＬであり、 Ｘｈは、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｗ、またはＹであり、 Ｘｉは、Ｄ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、またはＴであり、 Ｘｊは、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、 Ｘｋは、Ａ、Ｑ、またはＳである、アミノ酸残基配列と、 ｉｉ）ｉ）に定義される配列と少なくとも９３％の同一性を有するアミノ酸残基配列、から選択されるアミノ酸残基配列からなる結合モチーフ（ＢＭ）を含む。 別の態様では、本発明は、上述のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドであって、結合モチーフ（ＢＭ）を含み、当該ポリペプチドが、 ａ） 配列番号３に従うＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８－（ＢＭ）－Ｘ３６Ｘ３７ＰＳＱＸ４１Ｘ４２Ｘ４３ＬＬＸ４６ＥＡＲＸ５０ＬＸ５２Ｘ５３Ｘ５４ＱＸ５６Ｘ５７Ｘ５８、 式中、（ＢＭ）は、上記に定義されるアミノ酸残基配列からなるものであり、 式中、互いに独立して、 Ｘ１は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、またはＶであり、 Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、またはＱであり、 Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、またはＱであり、 Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｒ、またはＴであり、 Ｘ５は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、またはＶであり、 Ｘ６は、Ｆ、Ｗ、またはＹであり、 Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、またはＶであり、 Ｘ８は、Ａ、Ｌ、またはＥであり、 Ｘ３６は、Ａ、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ３７は、Ｄ、またはＥであり、 Ｘ４１は、Ａ、Ｒ、またはＷであり、 Ｘ４２は、Ａ、Ｄ、またはＴであり、 Ｘ４３は、Ｅ、Ｎ、Ｑ、またはＳであり、 Ｘ４６は、Ａ、Ｅ、またはＫであり、 Ｘ５０は、Ｑ、またはＲであり、 Ｘ５２は、Ｎ、またはＥであり、 Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＴであり、 Ｘ５４は、Ａ、またはＩであり、 Ｘ５６は、Ａ、またはＣであり、 Ｘ５７は、Ｋ、またはＰであり、 Ｘ５８は、Ｃ、Ｋ、またはＥである、アミノ酸残基配列 および ｂ） ａ）に定義される配列と少なくとも９３％の同一性を有するアミノ酸残基配列、から選択されるアミノ酸残基配列を含む。 本発明の一態様は、化学物質８９、化学物質１０６、化学物質１０７、化学物質１１１、化学物質１９７、化学物質２０１、化学物質２０４、化学物質２０６、化学物質２０７、および化学物質２０８で表されるような、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドに関する。 別の態様では、本発明は、延長部分が、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド誘導体に到達するように、当該ポリペプチドに結合される上述のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドに関する。 別の態様では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物に関する： 別の態様では、本発明は、本明細書に開示されるさらなる化合物に関する。 別の態様では、本発明は、上述のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドまたはその誘導体、ならびに化合物を産生するのに適したポリヌクレオチド、ベクターおよび宿主細胞に関する。 別の態様では、本発明は、上述のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド、その誘導体、または化合物を含む医薬組成物に関する。 別の態様では、本発明は、上述のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド、その誘導体、化合物、または組成物、および使用説明書を含むキットに関する。 別の態様では、本発明は、上述のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドまたはその誘導体、化合物、組成物またはキットの医薬用途、特に、限定されないが、Ｘ連鎖低リン血症性くる病（ＸＬＨ）などの低リン血症性疾患の治療のための使用に関する。 本発明は、例示的な実施形態の開示から明らかとなるさらなる問題も解決し得る。 図１は、ミニブタへの化合物（化学物質１９７、化学物質２０１、化学物質２０４）の静脈内投与後の血漿リン酸塩レベルを示す。図２は、雄ビーグル犬への化合物（化学物質２０４、２０６、２０７、２０８）の皮下投与後の血漿リン酸塩レベルを示す。図３は、ミニブタへの化合物（化学物質２０６）の静脈内投与後の血漿リン酸塩レベルを示す。 配列の簡潔な説明 配列番号１は、全長ヒトＦＧＦ２３から２４アミノ酸のシグナルペプチドを除去した後の、成熟ヒトＦＧＦ２３（ｈＦＧＦ２３）のアミノ酸配列を表す。 配列番号２は、固定残基または非固定残基を有する位置を含む、本発明の結合モチーフのアミノ酸配列を表す。 配列番号３は、固定残基または非固定残基を有する位置を含む、本発明のｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドのアミノ酸残基配列を表す。 配列番号４は、本明細書の実施例８で使用されるｈＦＧＦ２３断片のアミノ酸残基配列を表す。 配列番号５は、本明細書の実施例２で使用されるｈＦＧＦ２３バリアントのアミノ酸残基配列を表す。 配列番号６は、本明細書の実施例３で使用されるｈＦＧＦ２３バリアントのアミノ酸残基配列を表す。 配列番号７は、ブロスマブの重鎖のアミノ酸配列を表す。 配列番号８は、ブロスマブの重鎖のアミノ酸配列を表す。 配列番号９は、ペプチド延長因子のアミノ酸配列を表す。 配列番号１０は、本明細書の実施例８で使用されるｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドのアミノ酸残基配列を表す。 配列番号１１～５２は、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチド結合モチーフ（ＢＭ）のアミノ酸残基配列を表す。 配列番号５３～２８０は、ｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドのアミノ酸残基配列を表す。 本発明は、ヒトＦＧＦ２３（ｈＦＧＦ２３）に結合することができ、その生物学的活性に拮抗することができる化合物に関する。ｈＦＧＦ２３（本明細書の配列番号１によって表される）は、体内のリン酸およびカルシウムの代謝に関与する。ｈＦＧＦ２３活性の阻害は、血中のｈＦＧＦ２３濃度がＰＨＥＸ（リン酸調節エンドペプチダーゼ相同体、Ｘ連鎖）遺伝子の機能喪失変異に起因して上昇する、Ｘ連鎖低リン酸性くる病（ＸＬＨ）などの特定の低リン酸性障害の治療に使用することができる。本発明の化合物によって予防または治療され得るさらなる疾患には、腫瘍誘発性骨疾患、常染色体優性低リン血症性くる病（ＡＤＨＲ）、繊維性異形成、およびＭｃＣｕｎｅ－Ａｌｂｒｉｇｈｔ症候群などのｈＦＧＦ２３の過剰な活性を特徴とする疾患が含まれる。 本開示に開示されるｈＦＧＦ２３アンタゴニストポリペプチドは、ブドウ球菌タンパク質ＡのＺドメインに由来する３ヘリックスバンダルタンパク質ドメインを含む。三つのヘリックスのうちの二つ上のアミノ酸を無作為化することによって、大きなライブラリが構築され、そこから強力な結合剤が特定された。したがって、本発明の化合物は、ｈＦＧＦ２３に結合することで、ハイポテンシーでｈＦＧＦ２３誘導シグナル伝達活性に拮抗して、低リン血症の効果的な治療を提供し、自宅での自己または介護者による薬剤供給に好適な、低負担投与装置に対応できるように設計されている。一実施形態では、本明細書で開示されるｈＦＧＦ２３拮抗性ポリペプチドは、ｈＦＧＦ２３に特異的に結合し、それにより、受容体としてのＦＧＦＲ１ｃ及び共受容体としてのα－クロト（ＫＬ）の両方によって媒介されるｈＦＧＦ２３誘導性シグ