JP-2026077703-A - 網膜変性の処置において使用するための環式化合物

JP2026077703AJP 2026077703 AJP2026077703 AJP 2026077703AJP-2026077703-A

Abstract

【課題】それを必要とする対象の網膜変性を処置するための方法を提供すること。【解決手段】一部の実施形態では、方法は、治療有効量の３－（ジブチルアミノ）－１－（１，３－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）フェナントレン－９－イル）プロパン－１－オールヒドロクロリド、あるいは本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩから選択される式に従う構造を有する化合物から選択される化合物、および／または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体を対象に投与するステップを含む。いくつかの非限定的な例では、対象は、網膜色素変性、ＬＣＡ、シュタルガルト黄斑ジストロフィー、錐体桿体ジストロフィー、全脈絡膜萎縮または加齢黄斑変性を有している。【選択図】なし

Inventors

アナンドスワループ
ユーホリーチェン
マンジュスワループ
ウェイジェン
グレゴリータワ
アヌパムモンダル
サマンサペイパル
ウェンウェイファン
ジジルオ

Assignees

ザユナイテッドステイツオブアメリカ，アズリプレゼンテッドバイザセクレタリー，デパートメントオブヘルスアンドヒューマンサービシーズ

Dates

Publication Date: 20260513
Application Date: 20260209
Priority Date: 20200702

Claims (14)

化合物を含む、対象の網膜変性を処置するための方法における使用のための組成物であって、前記化合物が、（ａ）３－（ジブチルアミノ）－１－（１，３－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）フェナントレン－９－イル）プロパン－１－オールまたは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体；あるいは（ｂ）式ＩＩまたはＩＩＩから選択される式に従う構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体から選択され、式中、（ｉ）式ＩＩに関して、ＲＡは、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、または有機官能基から選択され、ＲＢは、芳香族であり、ＲＣおよびＲＤのそれぞれは、独立に、水素、脂肪族、またはヘテロ脂肪族から選択され、ｍは、０～４から選択される整数であり、（ｉｉ）式ＩＩＩに関して、Ｒ’は、脂肪族、芳香族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、または有機官能基から選択され、各Ｒ’’は、独立に、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、またはアミノから選択され、各Ｒ’’’は、独立に、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、またはアミノから選択され、ｐは、０～４から選択される整数であり、ｑは、０～４から選択される整数であり、ｒは、０または１から選択される整数である、組成物。
前記対象が、網膜色素変性、ＬＣＡ、シュタルガルト黄斑ジストロフィー、錐体桿体ジストロフィー、全脈絡膜萎縮または加齢黄斑変性を有し、必要に応じて前記対象がヒトである、請求項１に記載の組成物。
前記組成物が、経口投与されるか、または硝子体内注射もしくは結膜下注射を使用して前記対象の目に局所投与されるものである、請求項１または請求項２に記載の組成物。
前記化合物が、前記対象の目の網膜における光受容体の顆粒層の厚さを維持する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
前記化合物が、前記対象の網膜における光受容体オプシンの発現を増大させる、または前記化合物が、前記対象の光受容細胞の数を増大させる、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
前記光受容体オプシンが、錐体オプシン、ロドプシン、または桿体環状ＧＭＰホスホジエステラーゼ６β（ＰＤＥ６β）を含む光伝達タンパク質である、請求項５に記載の使用のための組成物。
前記化合物が、３－（ジブチルアミノ）－１－（１，３－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）フェナントレン－９－イル）プロパン－１－オール塩酸塩である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、水、生理食塩水、または平衡塩溶液から必要に応じて選択される担体を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
前記化合物が、３－（ジブチルアミノ）－１－（１，３－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）フェナントレン－９－イル）プロパン－１－オールまたは３－（ジブチルアミノ）－１－（１，３－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）フェナントレン－９－イル）プロパン－１－オール塩酸塩であり、前記組成物は、硝子体内投与または結膜下投与のために製剤化されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
前記化合物が、式ＩＩＩＡ～ＩＩＩＤ、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体に従う構造を有し、式中、Ｒ’は、ハロ、－ＣＮ；－ＣＦ３；－ＯＣＦ３；アルキル；１つもしくは複数の窒素原子、１つもしくは複数の酸素原子、１つもしくは複数の硫黄原子、またはそれらの組合せを含むヘテロアルキル；あるいはアミノアリールから選択され、Ｒ’’は、ハロゲン、アルコキシ、または－ＮＲａ’ Ｒｂ’ から選択され、Ｒａ’ およびＲｂ’ のそれぞれは、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ベンジル、アシル、スルホニルから選択され、Ｒ’’’は、ハロゲン、アルコキシ、または－ＮＲａ’ Ｒｂ’ から選択され、Ｒａ’ およびＲｂ’ のそれぞれは、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ベンジル、アシル、またはスルホニルから選択され、ｐおよびｑは、独立に、０、１、２、３、または４から選択される整数であり、ｒは、０または１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
前記化合物が、式ＩＩＩもしくはＩＩＩＡ～ＩＩＩＤ、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体に従う構造を有し、Ｒ’が、から選択されＲ’’およびＲ’’’が、独立に、－ＮＲａ’ Ｒｂ’ であり、Ｒａ’ およびＲｂ’ の一方がＨであり、他方が、から選択される、請求項１～６または１０のいずれか一項に記載の組成物。
前記化合物が、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体から選択される、請求項１～６、１０または１１のいずれか一項に記載の組成物。
前記化合物が、式ＩＩＡ、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体に従う構造を有し、式中、各ＲＡが、独立に、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、ＲＢが、アリール；ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、アルキル、またはアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基を含むアリール；ヘテロアリール；ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、アルキル、またはアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基を含むヘテロアリールから選択され、ＲＣおよびＲＤのそれぞれが、独立に、水素、アルキル、またはアミノから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４であり、必要に応じて、前記化合物が、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
前記化合物が、式ＩＩまたはＩＩＡ、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体に従う構造を有し、ＲＢが、から選択される、請求項１～６または１３のいずれか一項に記載の組成物。

Description

関連出願の相互参照本願は、２０２０年７月２日出願の米国仮特許出願第６３／０４７，８５８号の最先の優先日の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。政府支援への謝辞本発明は、米国国立眼病研究所によって授与されたＺＩＡＥＹ０００４７４およびＺＩＡＥＹ０００５４６の下で米国政府支援を受けた。米国政府は、本発明においてある特定の権利を有する。分野本開示は、網膜変性疾患の分野に関し、特に網膜変性を処置するために使用される化合物に関する。背景網膜は、脊椎動物の目の内表面に位置する、特殊な感光性神経組織の層である。角膜、水晶体および硝子体液を通過した後に網膜に到達した光は、神経インパルスを誘発する化学的および電気的事象に変換される。光をこれらの生物学的プロセスに変換するためのプロセスである伝達に関与する細胞が、光受容細胞と呼ばれる特殊なニューロンである。網膜の感光性ニューロンである光受容体の機能不全および／または変性は、世界的に、不可逆的な失明に著しく寄与する網膜疾患における顕著な特色である。多くの眼疾患、例えば（加齢）黄斑変性、黄斑ジストロフィー、例えばシュタルガルト病およびシュタルガルト様病、ベスト病（卵黄様黄斑ジストロフィー）、成人型卵黄様ジストロフィー（vitelliform dystrophy）、錐体桿体ジストロフィー、レーバー先天黒内障および網膜色素変性は、網膜の機能不全、変性または悪化と関連する。一部の動物モデルでは、ＲＰＥ細胞の網膜下移植によってまたは遺伝子治療によって、視覚機能の光受容体救出および保存が達成され得ることが実証されたが、網膜変性疾患の処置のために使用する化合物が必要である。図１Ａおよび１Ｂは、網膜繊毛関連疾患と関連する典型的なオートファジー経路を示す模式図（図１Ａ）および網膜繊毛関連疾患と関連する典型的なオートファジー経路を示す模式図である。図１Ｂは開示される化合物の実施形態の作用機序の提案モデル（図１Ｂ）である。図２Ａ～２Ｇは、ＣＥＰ２９０－ＬＣＡ対象の人工多能性幹細胞由来の網膜オルガノイドにおける疾患関連表現型の分析から得られた結果を示す。図２Ａは、ＲＨＯ（ロドプシン、赤紫色）、ＯＰＮ１ＳＷ（Ｓオプシン、赤色）、ＯＰＮ１Ｍ／ＬＷ（Ｌ／Ｍオプシン、緑色）の免疫染色を示し、図２Ｂは、ＲＨＯ（ロドプシン、緑色）、およびＡＲＬ１３Ｂ（ＡＤＰリボシル化因子様タンパク質１３Ｂ、赤色）の免疫染色を示し、ここで核をＤＡＰＩによって染色し、画像は、対象ごとに２種の細胞株の代表的画像であり、そのそれぞれは少なくとも６回の実験を受けており、各実験に少なくとも６つの網膜オルガノイドを備えていた。図２Ｃは、Ｄ６７日目、Ｄ９０日目、Ｄ１２０日目およびＤ１５０日目の対照および対象のｉＰＳＣ由来の網膜オルガノイドの遺伝子プロファイルの主成分分析を示す。図２Ｄは、発達にわたる対照のオルガノイドと対象のオルガノイドの間の、差次的発現（ＤＥ）遺伝子の概要を示す。図２Ｅは、対照および対象の試料の、発達および年齢をマッチさせたペアワイズ比較におけるＤＥ遺伝子を示すベン図を提供する。図２Ｆは、対象の試料におけるＣＥＰ２９０突然変異にユニークなＤＥ遺伝子のＫＥＧＧおよびＲｅａｃｔｏｍｅ経路分析を示す。図２Ｇは、光伝達遺伝子の発現が、対象のオルガノイドにおいてほとんど下方調節されたことを示す。同上。同上。同上。同上。図３は、化合物発見パイプラインの模式図を示し、ここで、様々な濃度のおよそ６０００種の化合物を、ｒｄ１６マウス（ＣＥＰ２９０－ＬＣＡモデル）網膜オルガノイドからの光受容体を含む解離細胞に施与し、推定上の化合物の実施形態を様々な基準によって選択し、そのヒットを、マウス網膜オルガノイドを使用し、次にヒト網膜オルガノイドを使用して検証した（トランスクリプトーム分析を実施して、それらの作用機序を解明し、それらの効果を、変性マウス網膜においてｉｎｖｉｖｏで試験する）。図４Ａ～４Ｄは、ｒｄ１６人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）由来の網膜オルガノイドにおける光受容体の発達を改善した化合物の実施形態と関連する結果を示す。図４Ａは、ｒｄ１６網膜オルガノイドにおける、小分子処置の模式図を示す。図４Ｂは、ロドプシン（緑色）およびＳオプシン（赤色）の免疫染色を示し、ここで核はＤＡＰＩによって染色され、画像は少なくとも３回の実験の代表的画像であり、実験はそれぞれ、少なくとも３つの網膜オルガノイドを備えていた。図４Ｃおよび４Ｄは、少なくとも３回の実験（実験はそれぞれ、少なくとも３つの網膜オルガノイドを備えていた）からの未処置および処置ｒｄ１６網膜オルガノイドのロドプシン（図４Ｃ）およびＳオプシン染色（図４Ｄ）の蛍光強度の定量化を示す。同上。図５Ａ～５Ｃは、対象の人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）由来の網膜オルガノイドにおける化合物の実施形態による光受容体および繊毛の生合成の改善を確認する結果を示す。図５Ａは、対象の網膜オルガノイドにおける、小分子処置の模式図を示す。図５Ｂは、桿体細胞マーカーであるロドプシン（緑色）および繊毛軸糸マーカーであるＡＲＬ１３Ｂ（赤色）の免疫染色を示す。図５Ｃは、Ｓ錐体およびＬ／Ｍ錐体が、ＯＰＮ１Ｌ／ＭＷ（緑色）およびＯＰＮ１ＳＷ（赤色）の免疫染色によって示されたことを示し、ここで核はＤＡＰＩによって染色され、画像は対象ごとに２種の細胞株の代表的画像であり、そのそれぞれは少なくとも３回の実験を受けており、各回少なくとも３つの網膜オルガノイドを備えていた。同上。図６Ａおよび６Ｂは、注射した化合物の実施形態（レセルピン）が、ｉｎｖｉｖｏ投与した場合にｒｄ１６マウスの外側顆粒層を維持したことを確認する結果を示す。図６Ａは、ｒｄ１６マウスにおける硝子体内注射の模式図を示す。図６Ｂは、桿体細胞マーカーであるロドプシン（赤紫色）、ＰＤＥβ（赤色）およびＧＦＰ（緑色）の免疫染色を示し、ここでＧＦＰ（緑色）は、外側顆粒層における桿体光受容体を示し、ロドプシン（赤紫色）およびＰＤＥβ（赤色）は、光受容体の外節に位置する繊毛タンパク質である（核はＤＡＰＩによって染色され、画像は、注射された３匹の動物のうち２匹の代表的画像である）。図７Ａ～７Ｅは、対象の網膜オルガノイドに対する薬物効果の評価から得られた結果を示す。図７Ａは、ＣＥＰ２９０－ＬＣＡ（ＩＶＳ２６＋１６５５Ａ＞Ｇｐ．Ｃ９９８Ｘ；ｃ．５６６８Ｇ＞Ｔｐ．Ｇ１８９０Ｘ）に対する薬物処置のタイムラインを示す。図７Ｂは、対象のオルガノイドにおけるロドプシンレベルのウエスタンブロット分析を示す。図７Ｃは、対象のオルガノイドにおけるロドプシンレベルを定量化する、用量関数としての相対的倍率変化のグラフを示す。図７Ｄおよび７Ｅは、それぞれ対象１および２について桿体（ロドプシン、緑色）、Ｓ錐体（Ｓオプシン、赤色）、Ｌ／Ｍ錐体（Ｌ／Ｍ－オプシン、赤紫色）光受容体（上パネル）および繊毛軸糸（ＡＲＬ１３Ｂ、赤色）（下パネル）の免疫染色から得られた画像を示す（核は、ＤＡＰＩによって染色され、画像は、少なくとも３回の実験の代表的画像であり、実験はそれぞれ、少なくとも３つの網膜オルガノイドを備えていた。矢頭は、関連する染色を示す）。同上。図８Ａ～８Ｇは、対象のオルガノイドにおけるオートファジーの誤調節の分析から得られた結果を示す。図８Ａは、オートファジーの簡素化された模式図を示す。図８Ｂは、分析のためのタイムラインを示す。図８Ｃは、対象のオルガノイドにおけるある特定のオートファジー成分（ｐ－ＵＬＫ１Ｓｅｒ７５７、ＵＬＫ１、ｐ６２、およびＬＣ３－ＩＩ）のウエスタンブロット分析を示す。図８Ｄ～８Ｇは、対象のオルガノイドにおけるこれらのオートファジー成分の定量化を示す、時間関数としてのタンパク質の相対量の棒グラフである。同上。図９Ａおよび９Ｂは、対象のオルガノイドへのオートファジー阻害剤の施与と関連する結果を示す。図９Ａは、対象のオルガノイドへのＦＤＡ承認オートファジー阻害剤薬物の施与の効果を示す模式図を示す。図９Ｂは、桿体（ロドプシン、緑色）、Ｓ錐体（Ｓオプシン、赤色）およびＬ／Ｍ錐体（Ｌ／Ｍ－オプシン、赤紫色）光受容体の免疫染色から得られた結果を示す（核は、ＤＡＰＩによって染色され、画像は、２回の実験の代表的画像であり、実験はそれぞれ、少なくとも６つの網膜オルガノイドを備えていた）。図１０Ａ～１０Ｇは、レセルピンの薬物効果のためのメディエーターとして作用するｐ６２の能力の分析から得られた結果を示す。図１０Ａは、ｐ６２およびＬＣ３－ＩＩのウエスタンブロット分析を示す。図１０Ｂは、ｐ６２およびＬＣ３－ＩＩの定量化を示す、処置状況の関数としてのタンパク質の相対量の棒グラフを含む。図１０Ｃは、処置された対象のオルガノイドにおけるｐ６２およびアセチル化チューブリン（ＤＭ１Ｔ）の免疫染色の結果を示す（核は、ＤＡＰＩによって染色され、画像は、少なくとも２回の実験の代表的画像であり、実験はそれぞれ、少なくとも３つの網膜オルガノイドを備えていた）。図１０Ｄは、処置されたオルガノイドにおける、ｐ６２の相互作用パートナー／繊毛分解のキードライバーであるＨＤＡＣ６、ならびにＩＦＴ８８（鞭毛内輸送）、ＢＢＳ６およびＣＥＰ１６４（繊毛形成の開始のための遠位付属器成分）を含めた他の繊毛調節タンパク質のウエスタンブロット分析および定量化を示す。図１０Ｅは、これらのタンパク質の定量化を示す、処置状況の関数としてのタンパク質の相対量の棒グラフを含む。図１０Ｆは、オルガノイドのＴＥＭ画像を示しており、この画像は、レセルピンを用いる処置に起因する、前繊毛（preciliary）小胞のドッキングおよび繊毛膜の形成の欠陥の低減を示し（上パネル）、処置された光受容体において繊毛軸糸がより長いことを示す（下パネル）。図１０Ｇは、オルガノイド、およびオルガノイド培養物において希少な、十分に組織化されたディスクのような構造のＴＥＭ画像を示しており、外節（光受容体の一次繊毛）の発達に対するレセルピンの好ましい効果を示している。同上。同上。図１１Ａおよび１１Ｂは、ＣＥＰ２９０－ＬＣＡ対象の人工多能性幹細胞由来の網膜オルガノイドの短期処置後の、改善された光受容体形態を示す結果を示す。図１１Ａは、ＣＥＰ２９０－ＬＣＡ網膜オルガノイドのための小分子処置パラダイムを示す模式図である。図１１Ｂは、桿体細胞（緑色）、Ｓ錐体（赤色）およびＬ／Ｍ錐体（赤紫色）の免疫染色を示す（核は、ＤＡＰＩによって染色され、画像は、２回の実験の代表的画像であり、実験はそれぞれ、少なくとも３つの網膜オルガノイドを備えていた）。詳細な説明Ｉ．用語の説明以下の用語の説明は、本開示をより良く説明し、本開示を実施できるよう当業者を導くために提供される。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味し、単数形「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」または「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって別段明示されない限り、複数の言及対象を含む。「または」という用語は、文脈により別段明示されない限り、記述された代替要素の単一要素、または２つもしくはそれよりも多い要素の組合せを指す。別段説明されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似のまたは均等な方法および材料を、本開示の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。材料、方法、および例は、別段の指示がない限り、単なる例であり、限定することを企図されない。本開示の他の特色は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。別段の指示がない限り、成分の量、分子量、パーセンテージ、温度、時間などを表