JP-2026077722-A - Ｄｕｘ４阻害剤およびその使用方法

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Abstract

【課題】ＤＵＸ４遺伝子の発現を低減または阻害するための二本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子を提供すること。また、ＤＵＸ４を標的とする二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を細胞に接触させ、それによりＤＵＸ４の発現を低減または阻害することを含む、該細胞におけるＤＵＸ４の発現を低減または阻害する方法を提供すること。【解決手段】配列番号５９３の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％相補的な核酸塩基配列を含む二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖を含む二本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、および該ｓｉＲＮＡを含む組成物を提供する。いくつかの態様では、表１に列記された核酸塩基配列からなる群より選択される配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または少なくとも１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を含むアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを提供する。【選択図】図１Ａ

Inventors

ドガーティ，ショーンクリストファー
チェン，リーシャン
スベルドラップ，フランシスマイケル

Assignees

ウルトラジェニクスファーマシューティカルインク．
セントルイスユニバーシティ

Dates

Publication Date: 20260513
Application Date: 20260210
Priority Date: 20200901

Claims (20)

センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であって、ここで、前記二本鎖ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２，９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６，２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２７８、２８０、２８２、２８４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９４、２９６、２９８、３００、３０２、３０４、３０６、３０８，３１０、３１２、３１４、３１６、３１８、３２０、３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６、３３８、３４０、３４２、３４４、３４６、３４８、３５０、３５２、３５４、３５６、３５８、３６０、３６２、３６４、３６６、３６８、３７０、３７２、３７４、３７６、３７８、３８０、３８２、３８４、３８６、３８８、３９０、３９２、３９４、３９６、３９８、４００、４０２、４０４、４０６、４０８、４１０、４１２、４１４、４１６、４１８、４２０、４２２、４２４、４２６、４２８、４３０、４３２、４３４、４３６、４３８、４４０、４４２、４４４、４４６、４４８、４５０、４５２，４５４、４５６、４５８、４６０、４６２、４６４、４６６、４６８、４７０、４７２、４７４、４７６、４７８、４８０、４８２、４８４、４８６、４８８、４９０、４９２、４９４、４９６、４９８、５００、５０２、５０４、５０６、５０８、５１０、５１２、５１４、５１６、５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２、５３４、５３６、５３８、５４０、５４２、５４４、５４６、５４８、５５０、５５２、５５４、５５６、５５８、５６０、５６２、５６４、５６６、５６８、５７０、５７２、５７４、５７６、５７８、５８０、５８２、５８４、５８６、５８８、５９０および５９２からなる群より選択される配列の少なくとも１２個の連続ヌクレオチドの核酸塩基配列を含み、かつ前記二本鎖ｓｉＲＮＡが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、二本鎖ｓｉＲＮＡ。
二本鎖ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖が、配列番号：２１６、２１８、２２０、３１２、３２４、３４０、３４２、３４８、３５０、３５２、３５４、３６４、３７２、３７６、４００、４０２、４０４、４１０、４３４、４４６、４４８、４５０、４６２および５６４からなる群より選択される配列の少なくとも１２個の連続ヌクレオチドの核酸塩基配列を含む、請求項１に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖ｓｉＲＮＡであって、ここで、前記二本鎖ｓｉＲＮＡのセンス鎖は、配列番号：１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７，２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、２５１、２５３、２５５、２５７、２５９、２６１、２６３、２６５、２６７、２６９、２７１、２７３、２７５、２７７、２７９、２８１、２８３、２８５、２８７、２８９、２９１、２９３、２９５、２９７、２９９、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１１、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５、３２７、３２９、３３１、３３３、３３５、３３７、３３９、３４１、３４３、３４５、３４７、３４９、３５１、３５３、３５５、３５７、３５９、３６１、３６３、３６５、３６７、３６９、３７１、３７３、３７５、３７７、３７９，３８１、３８３、３８５、３８７、３８９、３９１、３９３、３９５、３９７、３９９、４０１、４０３、４０５、４０７、４０９、４１１、４１３、４１５、４１７、４１９、４２１、４２３、４２５、４２７、４２９、４３１、４３３、４３５、４３７、４３９、４４１、４４３、４４５、４４７、４４９、４５１，４５３、４５５、４５７、４５９、４６１、４６３、４６５、４６７、４６９、４７１、４７３、４７５、４７７、４７９、４８１、４８３、４８５、４８７、４８９、４９１、４９３、４９５、４９７、４９９、５０１、５０３、５０５、５０７、５０９、５１１、５１３、５１５、５１７、５１９、５２１、５２３、５２５、５２７、５２９、５３１、５３３、５３５、５３７、５３９、５４１、５４３、５４５、５４７、５４９、５５１、５５３、５５５、５５７、５５９、５６１、５６３、５６５、５６７、５６９、５７１、５７３、５７５、５７７、５７９、５８１、５８３、５８５、５８７、５８９および５９１からなる群より選択される配列の少なくとも１２個の連続ヌクレオチドの核酸塩基配列を含み、かつ前記二本鎖ｓｉＲＮＡが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、二本鎖ｓｉＲＮＡ。
センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖ｓｉＲＮＡであって、ここで、前記二本鎖ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号５９３の核酸塩基４６０５～７４８５の等長部分のうち少なくとも８個の連続核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を含み、前記センス鎖は前記アンチセンス鎖に少なくとも８５％相補性を有し、かつ前記二本鎖ｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、二本鎖ｓｉＲＮＡ。
二本鎖ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖が、配列番号５９３の核酸塩基４６０５～４６３８、４６９３～４７２７、４７６５～４７８３、４９３３～４９５１、４９９０～５０１１、５０７５～５０９３、５１２７～５１４８、５１６１～５１９３、５２０１～５２２８、５２４３～５２７９、５３０５～５３２７、５３５３～５３９７、５４３３～５４６１、５４６４～５５０９、５５２２～５５４０、５６５１～５６７０、５８０９～５８３０、５８４２～５８６５、５９６９～５９９０、６０６６～６０８６、６１０９～６１３５、６１８３～６２２９、６３２８～６３６９、６４０３～６４５１、７１２０～７１３８、７１６２～７１９０、７２３９～７２８５、７４０４～７４３７、または７４５２～７４８５の等長部分のうち少なくとも８個の連続核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を含む、請求項４に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
二本鎖ｓｉＲＮＡのセンス鎖の少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
二本鎖ｓｉＲＮＡのセンス鎖の各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
修飾糖が、２’－ＯＭｅ修飾糖および２’－Ｆ修飾糖から選択される、請求項６に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
アンチセンス鎖が、３’末端にＴＴオーバーハングを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
センス鎖が、３’末端にＴＴオーバーハングを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
二本鎖ｓｉＲＮＡのセンス鎖が、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
二本鎖ｓｉＲＮＡのセンス鎖が、少なくとも５つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１１に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
ヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１１に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
ｓｉＲＮＡが、親油性分子、抗体、アプタマー、リガンド、ペプチドまたはポリマーに結合している、請求項１から１３のいずれか一項に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
親油性分子が長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）である、請求項１４に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
抗体が抗トランスフェリン受容体抗体である、請求項１４に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ。
請求項１から１６のいずれか一項に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
医学的治療に用いるための、請求項１７に記載の医薬組成物。
ヒトまたは動物の身体の処置に用いるための、請求項１７に記載の医薬組成物。
それを必要とする対象において、ＤＵＸ４の異常発現に関連する疾患または障害を改善、予防、発症遅延または処置するための医薬を調製または製造するための、請求項１７に記載の医薬組成物の使用。

Description

関連出願の相互参照本願は、２０２０年９月１日出願の米国仮特許出願番号第６３／０７３，３０４号に基づく優先権の利益を主張し、その内容全体は引用により本明細書中に包含される。配列表への参照本願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂによりテキストファイルとして電子的に提出された配列表を含む。テキストファイルの名称は「8957-5-PCT_Seq_Listing_ST25.txt」であり、サイズは１９４，０００バイトであって、２０２１年８月２５日に記録された。テキストファイルに含まれる情報は、３７ＣＦＲ§１．５２（ｅ）（５）に従い、引用によりその内容全体が本明細書に包含される。発明の技術分野本発明は、ＤＵＸ４遺伝子の発現を調節する二本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、および研究、診断および／または治療におけるその適用に関する。いくつかの態様において、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の予防および／または処置において、前記ｓｉＲＮＡを含む組成物および方法に関する。発明の背景顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）は、世界で約１万人に１人の割合で発症する希少な遺伝病である。ＦＳＨＤ患者は、進行性の非対称の筋力低下を示し、罹患個体の２０％までが重度障害者となる。筋肉以外の症状としては、潜在性感音性難聴毛細血管拡張症が挙げられる。ＤＵＸ４遺伝子の不十分なエピジェネティックな抑制による骨格筋でのＤＵＸ４タンパク質の異常発現は、ＦＳＨＤの原因と考えられている。ＤＵＸ４は、Ｄ４Ｚ４マクロサテライトリピート配列の各ユニットにコードされているレトロ遺伝子である。Ｄ４Ｚ４リピートは体細胞組織で双方向に転写され、エピジェネティックサイレンシングに関与すると考えられる長いＲＮＡおよび低分子ＲＮＡフラグメントを生成する。より一般的なＦＳＨＤ（ＦＳＨＤ１）は、染色体４ｑのサブテロメア領域におけるＤ４Ｚ４マクロサテライトリピートのサブセットの欠失によって引き起こされる。罹患していない個体は、３．３ｋｂのＤ４Ｚ４リピートユニットを１１～１００個有しているが、ＦＳＨＤ１個体は１０個以下のリピートしか有さない。ＦＳＨＤ２は、同じ４ｑＡハプロタイプのＤ４Ｚ４リピートのＤＮＡメチル化の低下と関連している。したがって、ＤＵＸ４遺伝子の発現を抑制する薬剤の投与は、ＦＳＨＤ１およびＦＳＨＤ２の予防法または処置法として有望である。ＤＵＸ４は、ＭＨＣクラスＩを抑制して癌の免疫回避を促進し、抗ＣＴＬＡ－４療法に対する抵抗性に介在することが分かっているため、ＦＳＨＤの予防または処置における有用性のほか、ＤＵＸ４を標的とした処置により、癌免疫療法の成功率を高め得る。Chew et al., 2019, Dev Cell 50(5):525-6を参照のこと。二本鎖オリゴヌクレオチドは、遺伝子発現を調節するために、研究、診断、および／または治療において用いるために使用されてきた。遺伝子発現を調節する方法のひとつにＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）があり、これは一般的に、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を導入して、標的の内因性ｍＲＮＡレベルを配列特異的に減少させることを伴う遺伝子サイレンシングを意味する。標的ｍＲＮＡの減少は、ｄｓＲＮＡの配列または構造に応じて、いくつかの異なる機序のうちの１つによって起こり得る。例えば、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）の形成による標的ｍＲＮＡの分解、またはＲＮＡ誘導転写サイレンシング（ＲＩＴＳ）と称されるｍＲＮＡの転写が阻害される転写サイレンシング、またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の機能調節によるものがある。マイクロＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡの発現を制御する低分子非コーディングＲＮＡである。ＲＮＡｉ化合物がマイクロＲＮＡに結合することで、そのマイクロＲＮＡがメッセンジャーＲＮＡの標的に結合できなくなり、マイクロＲＮＡの機能を阻害できる。ＲＮＡｉ化合物は、その配列特異性から、疾患の発症に関わる遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬として有望視されている。当技術分野において、ＦＳＨＤの処置のための方法および薬剤が必要とされている。本発明は、ＤＵＸ４遺伝子の異常な発現を抑制でき、それによりＦＳＨＤを改善、予防または処置できるオリゴヌクレオチド、それらを含む組成物および方法を提供することによって、この必要性に応える。発明の概要本発明は、ＤＵＸ４遺伝子の発現を低減または阻害するための二本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子を提供する。また、本発明は、ＤＵＸ４を標的とする二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を細胞に接触させ、それによりＤＵＸ４の発現を低減または阻害することを含む、該細胞におけるＤＵＸ４の発現を低減または阻害する方法を提供する。別の面において、本発明は、二本鎖ｓｉＲＮＡ分子およびそれを含む組成物を対象に投与することによる、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）を含む種々の障害の予防または処置のための組成物および方法を提供する。従って、一面において、本発明は、細胞におけるＤＵＸ４遺伝子の異常発現を低減または阻害するのに有用な、各分子がセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子を含む。いくつかの態様において、二本鎖低分子干渉ＲＮＡは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの態様において、ＤＵＸ４遺伝子は、配列番号５９３と少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一である核酸塩基配列を含む。特定の態様において、ＤＵＸ４は、配列番号５９３と１００％同一である核酸塩基配列を含む。いくつかの態様では、二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号５９３の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％相補的な核酸塩基配列を含む。いくつかの態様において、二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号５９３の等長部分に１００％相補的な核酸塩基配列を含む。いくつかの態様では、二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号５９３の等長部分の少なくとも８個の連続核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を含む。種々の態様において、二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号５９３の等長部分の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個または少なくとも１９個の連続核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を含む。一態様では、二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号５９３の核酸塩基４６０５～７４８５内の等長部分の少なくとも８個の連続核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を含む。例えば、種々の態様において、二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号５９３の核酸塩基４６０５－４６３８、４６９３－４７２７、４７６５－４７８３、４９３３－４９５１、４９９０－５０１１、５０７５－５０９３、５１２７－５１４８、５１６１－５１９３、５２０１－５２２８、５２４３－５２７９、５３０５－５３２７、５３５３－５３９７、５４３３－５４６１、５４６４－５５０９、５５２２－５５４０、５６５１－５６７０、５８０９－５８３０、５８４２－５８６５、５９６９－５９９０、６０６６－６０８６、６１０９－６１３５、６１８３－６２２９、６３２８－６３６９、６４０３－６４５１、７１２０－７１３８、７１６２－７１９０、７２３９－７２８５、７４０４－７４３７、または７４５２－７４８５内の等長部分の少なくとも８個の連続核酸塩基に相補的である核酸塩基配列を含み得る。種々の態様において、二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号５９３の核酸塩基４６０５－７４８５の、例えば配列番号５９３の核酸塩基４６０５－４６３８、４６９３－４７２７、４７６５－４７８３、４９３３－４９５１、４９９０－５０１１、５０７５－５０９３、５１２７－５１４８、５１６１－５１９３、５２０１－５２２８、５２４３－５２７９、５３０５－５３２７、５３５３－５３９７、５４３３－５４６１、５４６４－５５０９、５５２２－５５４０、５６５１－５６７０、５８０９－５８３０、５８４２－５８６５、５９６９－５９９０、６０６６－６０８６、６１０９－６１３５、６１８３－６２２９、６３２８－６３６９、６４０３－６４５１、７１２０－７１３８、７１６２－７１９０、７２３９－７２８５、７４０４－７４３７または７４５２－７４８５内の等長部分の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、または少なくとも１９個の連続核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を含む。いくつかの態様では、二本鎖低分子干渉ＲＮＡのアンチセンス鎖は、表１に列記された核酸塩基配列の何れか、すなわち、配列番号：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２７８、２８０、２８２、２８４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９４、２９６、２９８、３００、３０２、３０４、３０６、３０８、３１０、３１２、３１４、３１６、３１８、３２０、３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６、３３８、３４０、３４２、３４４、３４６、３４８、３５０、３５２、３５４、３５６、３５８、３６０、３６２、３６４、３６６、３６８、３７０、３７２、３７４、３７６、３７８、３８０、３８２、３８４、３８６、３８８、３９０、３９２、３９４、３９６、３９８、４００、４０２、４０４、４０６、４０８、４１０、４１２、４１４、４１６、４１８、４２０、４２２、４２４、４２６、４２８、４３０、４３２、４３４、４３６、４３８、４４０、４４２、４４４、４４６、４４８、４５０、４５２、４５４、４５６、４５８、４６０、４６２、４６４、４６６、４６８、４７０、４７２、４７４、４７６、４７８、４８０、４８２、４８４、４８６、４８８、４９０、４９２、４９４、４９６、４９８、５００、５０２、５０４、５０６、５０８、５１０、５１２、５１４、５１６、５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２、５３４、５３６、５３８、５４０、５４２、５４４、５４６、５４８、５５０、５５２、５５４、５５６、５５８、５６０、５６２、５６４、５６６、５６８、５７０、５７２、５７４、５７６、５７８、５８０、５８２、５８４、５８６、５８８、５９０および５９２からなる群より選択される配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または少なくとも１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む。いくつかの態様では、二本鎖低分