JP-2026077727-A - 腫瘍抑制剤

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Abstract

【課題】副作用を抑制しつつ、腫瘍の抑制の効果を十分に発揮することを可能とする組成物を含む腫瘍抑制剤を提供する。【解決手段】組成物として、腫瘍抑制剤は、コレラ毒素類、及び乳酸菌培養物を有効成分として含有し、さらに、乳酸菌培養物は、ラクトバチルスファーメンタム、ラクトバチラスサブチルス、及び放線菌SIID11972の三種培養物を含有していてもよい。【選択図】なし

Inventors

汐見修一
大島浩道

Assignees

株式会社ＳＫＹ・ライフ
株式会社ニナファームジャポン

Dates

Publication Date: 20260513
Application Date: 20260210

Claims (6)

コレラ毒素類、及び乳酸菌培養物を有効成分として含有することを特徴とする、腫瘍抑制剤。
前記乳酸菌培養物は、ラクトバチルスファーメンタム、ラクトバチラスサブチルス、及び放線菌SIID11972を含有することを特徴とする、請求項１に記載の腫瘍抑制剤。
前記乳酸菌培養物は、ラクトバチルスファーメンタム、脱脂粉乳粉、天然塩、糖蜜、グルタミン酸ソーダ、片栗粉、及び脱脂大豆粉から構成されることを特徴とする、請求項１に記載の腫瘍抑制剤。
前記乳酸菌培養物は、0℃の条件において、48時間培養後にミキサーを使用して、スラリー状にし、その後、入口温度150℃、出口温度75℃の条件において噴霧乾燥機を用いて、乾燥粉末として製造されることを特徴とする、請求項３に記載の腫瘍抑制剤。
前記ラクトバチルスファーメンタムは、NBRC 3071、または当該NBRC 3071の代謝誘導体であることを特徴とする、請求項２から４のいずれか一項に記載の腫瘍抑制剤。
デキストリン、澱粉、アラビアゴム、乳糖、白糖、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ステアリン酸塩、タルク、無水ケイ酸の少なくともいずれかと混合することによって、錠剤、顆粒剤、またはカプセル剤として製剤することが可能である、請求項１に記載の腫瘍抑制剤。

Description

本発明は、混合菌による腫瘍抑制剤に関する。近年、抗ウイルス効果を有する抗腫瘍剤の中には副作用の強いものも存在し、そのような抗腫瘍剤の使用には制限が設けられている。そして、このような問題点を受け、副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が大きな課題として存在する。副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が困難であることの理由の一つとして、薬理効果と副作用が密接な関係を示し、副作用の抑制が薬理効果の抑制を導くことが挙げられる。公知の抗腫瘍剤に作用する副作用抑制剤としては、シスプラチンに対するアミフォスチン、５－フルオロウラシルに対するオキソン酸カリウム、及びシスプラチン、シクロホスファミド、または塩酸ドキソルビシンとクロマノール配糖体の併用等が挙げられる。このような抗腫瘍剤は、腫瘍の抑制に関して効果を奏するが、腫瘍細胞の特性上、元来からの使用薬剤に対する耐性株も存在し、そのような耐性株は、容易に抗腫瘍剤に対する耐性能を獲得する。よって、効果的な腫瘍の抑制効果を発揮させるために、通常複数の抗腫瘍剤の選択と併用が必要となり、副作用の少ない効果的な治療には決定的なものでない（例えば、特許文献１、２参照）。また、腫瘍の抑制効果を発揮させ、且つ、副作用を抑制することを可能とする薬剤としては、例えば、ラクトバチルスデルブルエキイ、ラクトバチルスアシドフィラス、ラクトバチルスプランタラム、ラクトバチルスファーメンタム、ラクトバチルスカゼイ、ラクトバチルスラムノーサス、ラクトコッカスラクティス及びストレプトコッカスサーモフィラスからなる群から選ばれる３－８種の乳酸菌とサッカロミセス・セレビシエとの混合培養物又は該混合培養物に由来する混合菌体若しくは培養上清を含有する、免疫促進用組成物が公知である（例えば、特許文献３参照）。また、ラクトバチルス菌属に属する乳酸菌、ビフィドバクテリウム菌属に属する乳酸菌、ストレプトコッカス菌属に属する３属の乳酸菌を用いるとともに、それら３属の乳酸菌から選択した１種または２種以上の乳酸菌を用いて複数のグループを形成し、それらグループ毎に継代培養して共生状態を維持し、この継代培養されたグループ単位の乳酸菌同士をさらに共棲培養して得た乳酸菌培養液を、加熱滅菌した後にろ過して得た濾液と、この濾液をろ過したときの残渣を粉末化した粉末とを混合してなる腫瘍抑制剤も公知である（例えば、特許文献４参照）。しかしながら、これらの薬剤についても、上記の通り、腫瘍や副作用の抑制を目的とした治療に決定的なものでない虞がある。特許第２６１４１６４号公報特許第４５０９５７４号公報特開２００５－０６８０９２号公報特開２００５－０９７２８０号公報〔実施形態１〕以下、本開示の実施形態１に係る腫瘍抑制剤について説明する。なお、本開示の実施形態１に係る腫瘍抑制剤は、以下の構成に限定する趣旨のものではない。実施形態１に係る腫瘍抑制剤は、コレラ毒素類、及び乳酸菌培養物を有効成分として含有する。そして、乳酸菌培養物は、ラクトバチルスファーメンタム、ラクトバチラスサブチルス、及び放線菌SIID11972の三種培養物を有効成分として含有する。コレラ毒素類は、分子量約27,000のサブユニット１つ、及び分子量約11,600のサブユニット５つから構成される、分子量約84,000のヘテロ６量体から構成されるタンパク質性化合物である。コレラ毒素類は、筋ジストロフィー症や糖尿病を初め、各種の病気に対する薬理作用を有し、また、腫瘍を抑制する作用も有する。これらの作用機序は、腫瘍細胞内Gsタンパク質のADPリボシル化によるcAMP蓄積、及び上記の分子量約11,600のサブユニットと腫瘍細胞表面のガングリオシドGM1との結合による腫瘍細胞の分化誘導に依存する。コレラ毒素類は、例えばビブリオコレラの生産物を原料として製造することも、遺伝子組み換え等の手法を用いて製造することも可能である。一方、ラクトバチルスファーメンタム、ラクトバチラスサブチルス、及び放線菌SIID11972の三種培養物を有効成分として含有する乳酸菌培養物は、コレラ毒素類による副作用を抑制する効果を奏する。すなわち、腫瘍抑制剤が、コレラ毒素類、及び乳酸菌培養物を有効成分として含有することによって、副作用を抑制しつつ、腫瘍の抑制の効果を十分に発揮することが可能となる。また、乳酸菌培養物が上記の三種培養物を有効成分として含有することによって、副作用を抑制する効果をより向上させることが可能である。また、乳酸菌培養物は、食用に用いられることもあり、体内に摂取した際の安全性が高い。また、ラクトバチルスファーメンタムは、嫌気性菌であり、ラクトバチラスサブチルス、及び放線菌SIID11972は、好気性菌である。このため、これら三種培養物が共生することにより、ラクトバチラスサブチルス、及び放線菌SIID11972は、ラクトバチルスファーメンタムが放出した酸素を吸収することが可能である。これによって、腫瘍抑制剤について、人間の腸内のような無酸素環境においても、ラクトバチラスサブチルス、及び放線菌SIID11972が休眠することなく活性状態を維持することが可能である。ラクトバチルスファーメンタムの培養工程について説明する。まず、シャーレ（円形状のガラス容器）に溶融した寒天を流し込むことでBCPプレートカウント寒天培地を形成し、ラクトバチルスファーメンタム菌株を白金棒で厚み2mmの層に塗り込む。その後、ラクトバチルスファーメンタム菌株を塗り込んだシャーレをインキューベータに入れて37℃の恒温で24時間培養し、20Lのバロンボックスに入れる。次に、2Lの広口瓶に蒸留水1Lを入れ、酵母5ｇ、グルコース5ｇ、及びペプトン5ｇを混合して生成する。そして、生成された混合液をオートクレーブに入れて120℃の恒温で20分加熱して滅菌し、その後、40℃以下まで冷却することで培養溶液を生成する。次に、この培養溶液を20Lのバロンボックスに入れ、増殖材（大豆粉末等）100g、デンプン（片栗粉等）200ｇ、黒糖蜜100g、トレハロース400g、スキムミルク200g、及び精製水10mLを加えて、1000mLの混合溶液とする。次に、この混合溶液の入ったバロンボックスを48時間、37℃の温水に漬け込み、その後バロンボックスを取り出してガス抜きをする。次に、この混合溶液を蓄熱乾燥工法で乾燥し、その後ステンレストレーに移す。次に、ステンレストレーに入った混合溶液を37℃で48時間から52時間かけて、水分を徐々に蒸散させて水分率が8％以下になるまで乾燥させる。最後に、乾燥した混合物をミキシングし、メッシュで振り分けする。次に、ラクトバチラスサブチルスの培養工程について説明する。ラクトバチラスサブチルスは枯草菌（ナット菌）の一種である。まず、市販の納豆を2Lの広口瓶に入れて1000mLの精製水に浸漬し、ペプトン5g、エキストライースト5g、及びグルコース5gを混合して生成する。そして、生成された混合液をオートクレーブに入れて120℃の恒温で20分煮沸した後冷却し、納豆をさらに5g入れ、インキューベータに入れて37℃の恒温で24時間培養する。その後、生成した培養液を濾紙で濾し、濾した培養液1000mLを20Lのバロンボックスに入れ、ソヤフィット1000g、スキムミルク200g、デンプン（片栗粉等）200ｇ、トレハロース400g、及び濾す前の培養液200gを加えて48時間培養する。その後ステンレストレーに移す。次に、ステンレストレーに入った混合溶液を37℃で52時間かけて、水分を徐々に蒸散させて水分率が8％以下になるまで乾燥させる。これによって、混合溶液から放たれるアンモニアの臭気が解消される。最後に、乾燥した混合物をミキシングし、メッシュで振り分けする。次に、放線菌SIID11972の培養工程について説明する。まず、市販のパイナップルの皮を剥ぎ、細かく刻んで天日干しにして乾燥させる。この天日干しによって、パイナップルの皮を培地として、放線菌SIID11972が増殖する。次に、天日に干したパイナップルの皮をミキサーで粉砕し、粉砕した皮50gを2Lの広口瓶に入れて1000mLの精製水に浸漬し、培養液を生成する。次に、放線菌SIID11972を37℃のインキューベータに入れ、24時間繁殖増殖させて放線菌SIID11972の種菌を生成する。生成した種菌を、濾紙を用いて濾過し、その後、20Lのバロンボックスの中に10Lの精製水を入れ、その中に濾過し終えた放線菌SIID11972の溶液を入れる。次に、20Lのバロンボックスの中に2kgの混合物を加える。具体的には、大豆粉末1000g 、スキムミルク200g、デンプン（片栗粉）200g、トレハロース400g、及び放線菌SIID11972の溶液200gを加え、その後48時間培養増殖する。次に、この混合溶液をステンレストレーに移し、乾燥物を加えて72時間乾燥する。次に、乾燥した混合物を水分率が8％以下になるまで乾燥させる。最後に、乾燥した混合物をミキシングし、メッシュで振り分けする。三種培養物を生成する際には、上記の通りに粉末化した、ラクトバチルスファーメンタム、ラクトバチラスサブチルス、及び放線菌SIID11972を、質量比で2:1:1の割合で混合する。これによって、各々の菌が高い純度を有し、上記の、人間の腸内のような無酸素環境においても放線菌SIID11972が休眠することなく活性状態を維持する効果がより得られやすくなる。なお、ラクトバチルスファーメンタムは、微生物の一種であるNBRC 3071、またはNBRC 3071の代謝誘導体であってもよい。NBRC 3071は、液状のままでも良いが、乾燥物として製造することが特に好ましい。具体的には、NBRC 3071の純粋培養液1.5％、スキムミルク４％、天然塩0.5％～1.5％、糖蜜１％、グルタミン酸ソーダ0.5％、片栗粉2％～6％、脱脂大豆粉3％～9％を、精製水100％に対して攪拌混合し、所定時間の増殖工程の後に、150℃～180℃の入口温度であって75℃～87℃の出口温度に設定したスプレードライヤーにて噴霧乾燥して、生菌数が1.1×109cfu/g～1.2×1010cfu/gであると共に平均粒径が1μｍ～9μｍの粉体状の乾燥物として製造する。また、NBRC 3071の代謝誘導体は、例えば極限環境での訓化、UV照射、薬剤処理、または遺伝子組み換え等の方法によって、容易に取得することが可能である。また、腫瘍抑制剤は、コレラ毒素類とラクトバチルスファーメンタム培養物をそれぞれ別の製剤として、または一つの製剤として製剤化することが可能である。ここで、以降においても、ラクトバチルスファーメンタムを主成分として含有する乳酸菌培養物のことを、単にラクトバチルスファーメンタムということとする。それぞれ別の製剤として製剤化した場合、コレラ毒素類投与に対して、ラクトバチルスファーメンタム培養物の投与時期を任意に設定することが可能である。すなわち、ラクトバチルスファーメンタム培養物またはその誘導体の投与時期を、コレラ毒素類の投与前後、またはコレラ毒素類の投与と同時とすることが可能であるが、コレラ毒素類の投与前１時間、またはコレラ毒素類と同時に投与することが好ましい。腫瘍抑制剤を投与する場合、コレラ毒素類は、0.005-200mg/kg、好ましくは5-100mg/kgの範囲内で投与するのが適当である。また、ラクトバチルスファーメンタム培養物は、10-2,000mg/kg、好ましくは100-1,000mg/kgの範囲内で投与するのが適当である。腫瘍抑制剤は、製剤する上で許容されうる担体と配合し、各種の製剤形態に調製される。例として、デキストリン、澱粉、アラビアゴム、乳糖、白糖、結晶セルロース等の各種賦形剤、カルボキシメチ