JP-2026077755-A - クラゾセンタン二ナトリウム塩、その製造及びそれを含有する医薬組成物

Abstract

【課題】本発明は、クラゾセンタン二ナトリウム塩及びその製造方法に関する。 【解決手段】下記の工程： （ｅ） 式５の化合物又はその溶媒和物を、ナトリウム含有塩基と反応させて、式６の化合物を得る工程； （ｆ） （ｆ１） 式６の化合物を７以上のｐＨにて水中で再結晶化させること；及び （ｆ２） 式６の化合物を、メタノール、エタノール又はこれらの混合物から選択される溶媒中で粉砕すること； により式６の化合物を精製する工程； （ｇ） 式６の化合物を乾燥する工程を有する方法による。 【選択図】図１

Inventors

• イーリス アイグルストーファー－ハーグ
• トーマス イサルノ

Assignees

• ネクセラファーマ株式会社

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20260212

Priority Date

20211217

Claims (15)

1. 式６の化合物 であって、 － 当該化合物が、７．２％ｗ／ｗ～７．７％ｗ／ｗのナトリウム含量を有すること；及び／又は、 － ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、当該化合物の水中の２．５％ｗ／ｖ試験溶液が、標準溶液Ｙ ５ 、ＢＹ ５ 、ＧＹ ５ 又はＢ ５ のいずれか１つと比べて同等の着色を有するか又は着色が少ないこと；及び／又は、 － 当該化合物が結晶性であること；及び／又は、 － 当該化合物が非水和形態であること；及び／又は、 － 当該化合物が非溶媒和形態であること；及び／又は、 － 当該化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより測定される、少なくとも９８％ｗ／ｗのアッセイを有すること；及び／又は、 － 当該化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより測定される、２％ｗ／ｗ以下の総量の不純物を有すること；及び／又は、 － 当該化合物が、ガスクロマトグラフィーにより測定される、１％ｗ／ｗ未満の総量の残存溶媒を有し、上記溶媒が、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びエチレングリコールからなる群より選択されること； により特徴づけられる、式６の化合物。
2. 当該化合物が結晶性であり、当該結晶性化合物が、９．４°、１２．０°、１３．２°、１７．７°、１８．４°、１９．８°、２１．２°、２１．９°及び２４．９°から選択される屈折角２θを有する少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムにより特徴づけられる；請求項１に記載の化合物。
3. 当該化合物が結晶性であり、当該結晶性化合物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：９．４°、１２．０°及び２１．９°におけるピークの存在により特徴づけられる；請求項１に記載の化合物。
4. 当該化合物が結晶性であり、当該結晶性化合物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：９．４°、１２．０°、１８．４°、２１．２°及び２１．９°におけるピークの存在により特徴づけられる；請求項１に記載の化合物。
5. 当該化合物が結晶性であり、当該結晶性化合物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：９．４°、１２．０°、１３．２°、１７．７°、１８．４°、１９．８°、２１．２°、２１．９°及び２４．９°におけるピークの存在により特徴づけられる；請求項１に記載の化合物。
6. 当該化合物が結晶性であり、粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図１に示すパターンを本質的に示すことにより当該結晶性化合物が特徴づけられる；請求項１に記載の化合物。
7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の式６の化合物の製造方法であって、下記の工程を有する方法： （ｅ） 式５の化合物又はその溶媒和物 を、ナトリウム含有塩基と反応させて、式６の化合物 を得る工程； （ｆ） （ｆ１） 式６の化合物を７以上のｐＨにて水中で再結晶化させること；及び （ｆ２） 式６の化合物を、メタノール、エタノール又はこれらの混合物から選択される溶媒中で粉砕すること； により式６の化合物を精製する工程； （ｇ） 式６の化合物を乾燥する工程。
8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の式６の化合物の製造のための、請求項7に記載の方法であって、下記の工程を有する方法： （ａ） 式１の化合物 を、塩基性条件下で、５－メチル－ピリジン－２－スルホンアミド又はその塩と反応させて、式２の化合物又はその塩 を得る工程； （ｂ） 式２の化合物又はその塩を、アルカリ金属水酸化物の存在下で、エチレングリコールと反応させて、式３の化合物又はその塩 を得る工程； （ｃ） 式３の化合物又はその塩を、モノ－、ジ－又はトリ－Ｃ １－４ －アルキルアミンの存在下で、シアン化トリメチルシリルと反応させて、式４の化合物 を得る工程； （ｄ） 式４の化合物を、塩化アンモニウムの存在下で、アルカリ金属アジドと反応させて、式５の化合物又はその溶媒和物 を得る工程； 及び、請求項７にそれぞれ記載の工程（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）。
9. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を有する医薬組成物であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに有する医薬組成物。
10. － ２３．５ｍｇ／ｍＬ～２６．５ｍｇ／ｍＬの請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物（当該濃度は、遊離酸形態の請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物に関するものである。）； － ８．０ｍｇ／ｍＬ～１２．０ｍｇ／ｍＬのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン； － ０．０８ｍｇ／ｍＬ～０．１２ｍｇ／ｍＬのエデト酸二ナトリウム；及び － ２．０ｍｇ／ｍＬ～３．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム； を有し； 当該組成物のｐＨ値が７．０～９．０である； 請求項９に記載の医薬組成物。
11. ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、当該組成物が、標準溶液ＧＹ ３ と比べて同等の着色を有するか又は着色が少ない、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 医薬として使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９～１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 動脈瘤性くも膜下出血手術/処置後の脳血管れん縮並びに血管れん縮関連脳梗塞及び脳虚血症状の予防において使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９～１１のいずれか１項に記載の組成物。
14. 動脈瘤性くも膜下出血手術後の脳血管れん縮並びに血管れん縮関連脳梗塞及び脳虚血症状の予防において使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９～１１のいずれか１項に記載の組成物であって、上記化合物を有する医薬組成物を１０ｍｇ／ｈの用量で持続静脈内注入として患者に投与し、当該用量が遊離酸形態の上記化合物の量であり、当該投与が動脈瘤性くも膜下出血の手術後に始まり、動脈瘤破裂後、最大限１５日間継続する、化合物又は組成物。
15. 動脈瘤性くも膜下出血後の患者における脳血管れん縮の発生率及び／又は重症度の低減において使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９～１１のいずれか１項に記載の組成物。

Description

本発明は、クラゾセンタン二ナトリウム塩（ｃｌａｚｏｓｅｎｔａｎ ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ）の新規な製造方法、製造中間体及び最終生成物に関する。さらに、本発明は、クラゾセンタンを有する医薬組成物、及び、エンドセリンレセプターが関与する疾患又は障害の予防及び／又は治療における、特に動脈瘤性くも膜下出血（ａｎｅｕｒｙｓｍａｌ ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（ａＳＡＨ）後の脳血管れん縮（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｓｐａｓｍ）（ＶＳＰ）及び／又はそれに続く虚血効果／症状の予防及び／又は治療における使用のためのエンドセリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。 ａＳＡＨは、脳と頭蓋骨の間のクモ膜下腔において突然生じる生命を脅かす出血であり、動脈瘤の破裂により引き起こされる。出血を止めるためには、血管内コイル塞栓術（ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｉｌｉｎｇ）又は動脈瘤の微小外科クリッピング術（ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ ｃｌｉｐｐｉｎｇ）による救急手術治療が必要とされることが多い。ａＳＡＨによる死亡率は高く（約２５％）、生存者のかなりの割合が神経障害を経験する。ＶＳＰは、近傍脳領域への血流及び酸素を減少させる出血部位周囲の動脈の強い収縮であり、動脈瘤処置（ａｎｅｕｒｙｓｍ ｓｅｃｕｒｉｎｇ）後４～１４日後に起こることがある。不十分な血液供給により脳組織が死ぬ遅延性脳虚血（ｄｅｌａｙｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）及び／又は脳梗塞等の合併症は、ＶＳＰ後に進行する。 クラゾセンタンは強力なエンドセリン（ＥＴＡ選択的）レセプターアンタゴニストであり、幾つかの臨床試験（例えば、ＮＣＴ００１１１０８５、ＮＣＴ００５５８３１１、ＮＣＴ００９４００９５、ＮＣＴ０２５６０５３２、ＮＣＴ０３５８５２７０、ＪａｐｉｃＣＴＩ－１６３３６９及びＪａｐｉｃＣＴＩ－１６３３６８）において、ａＳＡＨ後のＶＳＰ及び／又はそれに続く虚血効果／症状に関して評価されている。日本においてクラゾセンタン（商品名Ｐｉｖｌａｚ）は２０２２年に承認された（Ｌｅｅ Ａ．クラゾセンタン：Ｆｉｒｓｔ Ａｐｐｒｏｖａｌ．Ｄｒｕｇｓ．２０２２ Ａｐｒ；８２（６）：６９７－７０２．Ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０２６５－０２２－０１７０８－０．ＰＭＩＤ：３５３６２８５４）。 クラゾセンタン二ナトリウム塩（以下、式６の化合物とも記載する。）は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド 二ナトリウム塩又は５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド ナトリウム塩（１：２）等の数種の系統名で知られている。クラゾセンタンは、当該技術分野において、その実験室コード（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｃｏｄｅｓ）、例えば、ＡＣＴ－１０８４７５（遊離酸）、ＡＸＶ－０３４３４３（遊離酸）、ＡＸＶ－０３４３４３Ａ（二ナトリウム塩）、ＡＣＴ－１０８４７５Ａ（二ナトリウム塩）、ＶＭＬ５８８及びＲｏ６１－１７９０でも知られており；下記の構造により表してもよい。 ＥＰ０９７９８２２はクラゾセンタン二ナトリウム塩及びその製造（実施例９）を開示する。ＷＯ９６１９４５９は、クラゾセンタン遊離酸の実験室スケールの製造を開示する（実施例２９）。クラゾセンタン二ナトリウム塩がＷＯ９６１９４５９の実施例Ｃｂ）中に言及されているようだが、製造方法についての記載はない。ＥＰ０８９７９１４は、クラゾセンタン遊離酸の製造において使用してよい２，５－二置換ピリジンの製造方法に関する（例えば、［００１８］、［００２４］及び［００３２］）。ＥＰ０８９７９１４は、主として、クラゾセンタンの製造法の最初の工程を対象とする。Ｗ０２００００４２０３５及びＷ０２００００５２００７は、エンドセリンレセプターの阻害剤としての複素環式スルホンアミドに関する。Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎら：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３（４）：３１６－３１９、ＤＯＩ：１０．１０５５／ｓ－１９８３－３０３２１；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３、５６５－５７１（１９８５）；及びＡ．Ｋｕｂｏら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６、４３５５－４３６３（１９８８）は、複素環式－Ｎ－オキシドのシアノ化を論じている。 本発明により、クラゾセンタン及びその二ナトリウム塩の大規模製造に適した新規な方法が見出された。この方法は、特に、適切な試薬/溶媒;高収率;高い変換率;短い反応時間;低温及び低圧;高い安全性及び信頼性;及び/又は中間体/最終生成物の良好なろ過性等の有利な製法特性／条件をもたらすであろう。さらに、この方法は、有利な純度、不純物プロファイル及び/又は適正なナトリウム含量を有するクラゾセンタン二ナトリウム塩を提供するであろう。また、この方法は、製造中間体及び／又はクラゾセンタン二ナトリウム塩の有益な結晶形を提供するであろう。当該有益な結晶形の使用は、製造中の原料処理／輸送／貯蔵／試験を簡略化して、そのコストを低減し；質量変動を低減することにより、製剤製造における調薬（ｄｏｓｉｎｇ）を簡略化し;貯蔵条件下における凝集形成を低減し;及び/又はバルク原料の均一性を改善するであろう。本発明の方法は、脱色された（ｄｉｓｃｏｌｏｒｅｄ）クラゾセンタン二ナトリウム塩を提供することが見出された。 図１は、結晶形Ａの５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド 二ナトリウム塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図１のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：９．４°（１００％）、１２．０°（１９％）、１３．２°（１５％）、１７．７°（１６％）、１８．４°（２０％）、１９．８°（１８％）、２１．２°（２３％）、２１．９°（３５％）及び２４．９°（１５％）。図２は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－クロロ－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イルアミド（遊離酸）の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図２のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、７％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：８．３°（１００％）、９．１°（３４％）、１２．３°（１０％）、１６．７°（１１％）、１８．１°（１０％）、２０．２°（２６％）、２０．５°（１１％）、２５．０°（２７％）、２５．６°（７％）及び２７．１°（１８％）。図３は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イルアミド ナトリウム塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図３のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、４％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：９．８°（１００％）、１０．４°（１１％）、１８．２°（２１％）、１８．８°（７％）、１９．２°（４％）、２０．９°（１０％）、２３．１°（１７％）、２６．２°（１１％）、２７．１°（１０％）及び２９．０°（１２％）。図４は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ２－（２－シアノ－ピリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－ピリミジン－４－イルアミドの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図４のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：７．０°（１００％）、８．６°（３８％）、１１．６°（１７％）、１２．６°（２５％）、１３．８°（５４％）、１８．２°（３４％）、２１．４°（６３％）、２３．１°（３０％）、２５．３°（２６％）及び２６．７°（４２％）。図５は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４-イル｝－アミドの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図５のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、２０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：６．０°（１００％）、９．０°（３４％）、１２．７°（２９％）、１７．７°（３５％）、１８．０°（４８％）、２０．７°（３６％）、２３．０°（３１％）、２４．６°（６６％）、２５．８°（５４％）及び２７．２（３１％）。図６は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド テトラヒドロフラン溶媒和物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図６のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、５％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：９．０°（１００％）、１５．４°（１１％）、１７．２°（６％）、１９．０°（１４％）、２１．７°（１０％）、２３．６°（９％）、２４．２°（１９％）、２４．４°（１２％）、２５．８°（１０％）及び２７．９°（１５％）。 いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１～６に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラム