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JP-2026077756-A - インターロイキン－１受容体関連キナーゼの二官能性分解剤及びその治療的使用

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Abstract

【課題】疾患を処置するための方法を提供すること 【解決手段】本件開示は、ユビキチンプロテアソーム経路を介しているＩＲＡＫ４分解剤としての二官能性化合物、ならびに、ＩＲＡＫ４によって調節されるところの疾患を治療するための方法を提供するところのものである。本明細書中に詳細に説明されかつ具体的に実証されているとおり、驚くべきことに、本発明によれば、顕著な効果が達成されるのであり、このような顕著な効果は、当業者が、従来技術から容易には、予想することができなかったものである。 【選択図】なし

Inventors

  • ワイリー パーマー
  • ジェフリー ウー
  • ジョン リー
  • ケレム オズボヤ
  • ティム ケイン

Assignees

  • ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド
  • ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20260212
Priority Date
20210818

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明 。

Description

（関連出願の相互参照） 本出願は、２０２１年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，６０６号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 （発明の分野） 本発明は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）をタンパク質分解するための新規な二官能性化合物、及びＩＲＡＫ４によって調節される疾患を治療するための方法を提供する。 関連技術の説明 インターロイキン－１受容体関連キナーゼ－４（ＩＲＡＫ４）は、免疫細胞におけるｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びインターロイキン－１受容体（ＩＬ１Ｒ）シグナル伝達の媒介において重要な役割を果たし、炎症性サイトカインの産生をもたらすセリン／スレオニンキナーゼである。ＩＲＡＫ４は、ＴＬＲ及びＩＬ１Ｒ受容体へのリガンド結合の際に原形質膜で集合する大きな複数のタンパク質複合体であるミドソームの一部として機能する。ミドソームの集合における第１のステップは、足場タンパク質ＭｙＤ８８の動員であり、続いて、ＩＲＡＫ４が、ホモタイプなデスドメイン（ＤＤ）相互作用を介してＭｙｄ８８に結合する。次いで、ＩＲＡＫ４は、自己活性化を受け、その後、下流キナーゼＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ２をリン酸化する。ＩＲＡＫ４は、この複合体における最も上流のキナーゼであるため、ミドソームシグナル伝達の「マスター調節因子」と考えられる。ＩＲＡＫ４キナーゼ機能の重要性は、炎症促進性サイトカインを産生する能力がないためにＴＬＲ誘導性敗血症性ショックに耐性であるＩＲＡＫ－４キナーゼデッドマウスにおいて実証されている。 ＩＲＡＫ４はまた、キナーゼ非依存性足場機能を有することが報告されている。例えば、ＩＲＡＫ４キナーゼデッドマウス由来のマクロファージは、依然としてＩＬ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４及びＴＬＲ７刺激を介してＮＦ－κｂシグナル伝達を活性化することができる。同様の足場機能が、キナーゼデッドＩＲＡＫ４がＷＴ ＩＲＡＫ４と同等のレベルまでＩＬ－１誘導性ＮＦ－κｂシグナル伝達を回復させることができるヒト線維芽細胞において示されている。 したがって、ＩＲＡＫ４は、分解のために標的化され得、それによって、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び腫瘍性疾患を治療する際の治療機会を提供する。ＩＲＡＫ４の特異的分解は、ＩＲＡＫ４をユビキチンリガーゼに動員するためにヘテロ二官能性小分子を使用することと、その結果、ＩＲＡＫ４のユビキチン化及びプロテアソーム分解を促進することとによって達成され得る。例えば、レナリドマイド又はポマリドマイドなどのサリドマイド誘導体は、ユビキチンリガーゼ複合体の成分であるセレブロン（ＣＲＢＮ）に潜在的なタンパク質基質を動員することが報告されている。例えば、国際公開第２０１９／０９９９２６号、国際公開第２０２０／０２３８５１号、国際出願第ＵＳ２０２１／０１８７１０号及び米国特許出願公開第２０１９／０１９２６６８号を参照されたい。 ＩＲＡＫ４を標的とする治療剤を更に開発する必要がある。 国際公開第２０１９／０９９９２６号国際公開第２０２０／０２３８５１号国際出願第ＵＳ２０２１／０１８７１０号米国特許出願公開第２０１９／０１９２６６８号明細書 本開示は、式（Ｉ）によって表される二官能性化合物 又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を提供し、式中、 Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、又は１～３個のＲａで任意に置換された５－１２員ヘテロアリールであり、 Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、 ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、 ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、 ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、 ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、 ｅ）直接結合、 ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、 ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、 ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、 ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、 ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、 －Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、 各Ｒａは独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は－ＯＲｃであり、 各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、 Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、 各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、 各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、 Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、 Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、 各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｇ）、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｇ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｓｉ（Ｒｇ）３、－Ｓ－Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｋで任意に置換されていてもよい）であり、 Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルであり、 各Ｒｋは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。 本明細書では、式（Ｉ）によって表される二官能性化合物 又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物もまた提供され、式中、 Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、 Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、 ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、 ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、 ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、 ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、 ｅ）直接結合、 ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、 ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、 ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、 ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、 ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、 －Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、 各Ｒａは独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は－ＯＲｃであり、 各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、 各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、 各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、 Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、 Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、 各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－