JP-2026077757-A - ＣＥＡＣＡＭ５およびＣＤ４７に対する二重特異性抗体
Abstract
【課題】ＣＥＡＣＡＭ５およびＣＤ４７に対する二重特異性抗体の提供。 【解決手段】本発明は、ヒト癌胎児性抗原ＣＥＡＣＡＭ５およびヒトＣＤ４７に結合する二重特異性抗体に関する。また、本発明は、このような二重特異性抗体をコードするポリヌクレオチド、およびベクター、ならびにこのようなポリヌクレオチドを含む宿主細胞に関する。本発明はさらに、このような抗体を選択および生産するための方法、ならびに疾患の処置においてこのような抗体を使用する方法に関する。本発明はまた、単剤療法および併用療法における二重特異性抗体の治療的使用に関する。 【選択図】なし
Inventors
- ヴァネッサ ビュアトワ
- アーニャ ゼッキンガー
- ディルク ホーゼ
Assignees
- ランカプ バイオ ベータ リミテッド
Dates
- Publication Date
- 20260513
- Application Date
- 20260212
- Priority Date
- 20201218
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Description
配列表の参照 本出願と共に提出された電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 発明の分野 本発明は、ヒト癌胎児性抗原ＣＥＡＣＡＭ５（ＣＥＡ）およびヒトＣＤ４７に結合する二重特異性抗体（ＣＥＡｘＣＤ４７二重特異性抗体）に関する。加えて、本発明は、このような二重特異性抗体をコードするポリヌクレオチド、およびベクター、ならびにこのようなポリヌクレオチドを含む宿主細胞に関する。本発明はさらに、このような抗体を選択および生産するための方法、ならびに疾患の処置においてこのような抗体を使用する方法に関する。本発明はまた、特にＣＥＡｘＣＤ３ Ｔ細胞二重特異性抗体（ＴＣＢ）および／またはＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１の阻害剤を用いた単剤療法および併用療法におけるＣＥＡｘＣＤ４７二重特異性抗体の治療的使用に関する。 発明の背景 ＣＥＡは、染色体１９ｑ１３上のＣＥＡＣＡＭおよび妊娠特異的糖タンパク質（ＰＳＧ）サブグループに分けられた２２個の遺伝子によってコードされるヒトの１２個の密接に関連したタンパク質を含むＣＥＡ関連細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）のファミリーに属する（Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ＆Ａｒａｂｚａｄｅｈ Ａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２０１３）。ＣＥＡＣＡＭは、細胞－細胞認識などの様々な生理学的プロセスに関与し、組織構造の形成および新生血管形成からインスリン恒常性の調節、およびＴ細胞増殖に及ぶ細胞プロセスをモジュレートする；ＣＥＡＣＡＭはまた、宿主特異的ウイルスおよび細菌に対する受容体として同定されている（Ｋｕｅｓｐｅｒｔ Ｋら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００６）。ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５またはＣＤ６６ｅ；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０６７３１）は、胚発生および胎児発生の初期に存在し、正常な成体組織におけるその発現を維持する。その主な発現部位は、結腸の円柱上皮細胞および杯細胞、特に陰窩の上３分の１および自由管腔表面にある。 ＣＥＡは、結腸直腸、胃、肺、および膵臓の癌（Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ＆Ａｒａｂｚａｄｅｈ Ａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２０１３に概説されている）を含むがこれらに限定されない上皮起源の腫瘍で（過剰に）発現し、その頂端発現を失い、細胞表面全体に分布する（Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍ，Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ １９９９）。 ヒトＰＤ－１軸アンタゴニストと、Ｔ細胞を再配向させ活性化する抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体との組み合わせによりＣＥＡ発現がんを処置するための方法は、米国特許出願公開第２０１４０２４２０７９号および国際公開第２０１７１１８６５７号（これらはそれぞれ、その全体が参照により組み込まれる）に記載されており、臨床結果は、ＡＳＣＯ年次会議２０１７で提示された（Ｔａｂｅｒｎｅｒｏら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３５，２０１７（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ３００２））。 免疫チェックポイント経路の２つまたはそれを超える異なる標的に結合する免疫チェックポイントアンタゴニストと、ＣＥＡおよびＴ細胞表面抗原に結合するＴ細胞再誘導剤とを投与することにより腫瘍を処置する方法は、国際公開第２０１５１１２５３４号に記載されている。ＣＥＡＣＡＭ５および顆粒球に結合するクラスＩ抗体は、米国特許出願公開第２０１１００６４６５３号に記載されている。 ヒトＣＤ４７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ０８７２２（ＣＤ４７＿ヒト；ＩＡＰ））は、リガンドであるトロンボスポンジン－１（ＴＳＰ－１）およびシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα；ＣＤ１７２ａ；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｐ７８３２４）に結合する膜貫通タンパク質であり、免疫系に対する、特にＳＩＲＰαを発現するマクロファージに対する「私を食べないで」シグナルとして作用することができる。腫瘍細胞の表面上のＣＤ４７へのＳＩＲＰαの結合の強力な阻害（低いＩＣ５０）は、マクロファージによる腫瘍細胞の食作用を増加させるための手段である。ＣＤ４７は、アポトーシス、増殖、接着、および遊走を含む様々な細胞プロセスに関与している。さらに、免疫応答および血管新生応答において重要な役割を果たす。ＣＤ４７は、血液腫瘍および固形腫瘍の両方を有する患者由来の腫瘍細胞において過剰発現される。ＣＤ４７に対する抗体は、現在の技術水準に記載されており、リンパ腫および固形腫瘍などの血液悪性腫瘍、例えば胃がんを含む様々な腫瘍実体において有望な前臨床および初期臨床活性を示している（Ｗｅｉｓｋｏｐｆ Ｋ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ７６（２０１７）１００－１０９；Ｈｕａｎｇ Ｙ他、Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｄｉｓ、２０１７；９（２）：Ｅ１６８－Ｅ１７４；Ｋａｕｒら、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３（２０２０）１７９－１９２）。ＣＤ４７に結合するＩｇＧ１サブクラスの抗体は、Ｆｃ依存的に血小板の枯渇および赤血球（ＲＢＣ）およびヘモグロビンの減少をもたらし得る（例えば、米国特許出願公開第２０１４０１４０９８９号を参照のこと）。この有害効果を回避するために、国際公開第２０１７１９６７９３号では、抗ＣＤ４７抗体のＩｇＧ４サブクラスの突然変異体型（ＦｃγＲ結合を減少させるためにＳ２２８Ｐ突然変異およびＬ２３５Ｅ突然変異を有するＩｇＧ４ＰＥ）が記載されている。大幅に減少したＦｃγＲ結合およびエフェクター機能を有するこのような抗ＣＤ４７抗体は、このような血小板枯渇をもたらさない。ＣＤ４７およびＣＤ２０に対する単一ドメイン二重特異性抗体は、ｖｏｎ Ｂｏｍｍｅｌ ＰＥら（Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌ．７（２０１８）ｅ３８６３６１およびＰｉｃｃｉｏｎｅ ＥＣら、ｍＡｂｓ ７（２０１５）９４６－９５６）により記載されている。Ｄｈｅｉｌｌｙ Ｅら（Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒａ．２５（２０１７）５２３－５３３；国際公開第２０１４０８７２４８号も参照のこと）は、ＣＤ１９およびＣＤ４７に対する二重特異性抗体について記載している。 配列番号５の共通の重鎖（ＶＨ－ＣＨ１）および配列番号１０のＣＤ４７相互作用可変軽鎖領域ＶＬを含むＣＥＡＣＡＭ５およびＣＤ４７に対する二重特異性抗体は、国際公開第２０１９２３４５７６号、欧州特許第１９２１３００２号および米国特許第６２９４３７２６号に記載されている（それらの全体が参照により組み込まれる）。ＣＤ１９およびＣＤ４７に対する二重特異性抗体であって、配列番号５の共通重鎖と、配列番号１０のＣＤ４７相互作用可変軽領域ＶＬとを含む二重特異性抗体は、国際公開第２０１４０８７２４８号（その全体が参照により組み込まれる）に記載されている。国際公開第２０１８０９８３８４号は、ＣＤ４７およびＣＥＡＣＡＭ５を同時標的とする二重特異性抗体に関する。欧州特許第３６２３３８８号は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断するための低親和性を有する腫瘍標的アームおよび融合タンパク質を含む二重特異性結合分子に関する。国際公開第２０１８／０５７９５５号は、ＣＤ４７とメソテリンの両方に結合し、共通の重鎖を含む二重特異性抗体に関する。国際公開第２０１９０１６４１１号は、ＣＤ４７および腫瘍抗原を標的とする（ｔａｒｅｔｉｎｇ）二重特異性抗体分子に関する。 血液悪性腫瘍の処置においてかなりの進歩がなされている。これは、いくつかのタイプの進行性固形腫瘍の処置においてなされた進歩とは対照的である。局所的に進行したまたは特に転移性の固形がんタイプの処置における一定の進歩にもかかわらず、結腸直腸がん、膵臓がん、肺がんなどの進行がんに罹患している患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）は依然としてかなり限られており、通常、治癒はない。多くの期待ががん免疫療法に寄せられており、限定的であるが確かな成功がある。腫瘍は、Ｔエフェクター細胞およびマクロファージのような他の免疫細胞による破壊からそれらの細胞を保護する手段を発達させる。過去１０年間のがん免疫療法ベースの戦略は、これらの腫瘍保護手段に対抗し、がん細胞に対してＴ細胞を再配向させのにいくらか成功した。そのような戦略の最も顕著な例は、特定の免疫チェックポイントの阻害剤／活性化因子である。例えば、ＰＤ－１軸アンタゴニストのようなチェックポイント阻害剤は、Ｔエフェクター細胞を再活性化して特定の固形がんと闘うことが示されている。しかし、すべての固形腫瘍タイプがＰＤ－１軸アンタゴニストに反応性であるわけではなく、反応性の種類においてさえ、例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体による処置からの関連利益を有する患者は、多くの場合、５０％よりもかなり少ない。例えば、進行性結腸直腸がんを有する患者の１０％未満がＰＤ－１軸の阻害剤による治療の対象となる（特に、がんにおけるマイクロサテライト不安定性ＭＳＩを示す進行性結腸直腸がん患者の約４％にはいくらかの利益がある）。 キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞による養子Ｔ細胞療法およびＴ細胞二重特異性抗体による治療は、血液悪性腫瘍において有望な臨床結果をもたらした。しかし、様々な固形腫瘍において養子Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞を用いた臨床研究は、大部分は奏効率を示さなかったか、またはごくわずかな奏効率を示した（例えば、Ｘｕら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１７，１７，１０９９－１１０６；Ｇｒｅｅｎｂａｕｍら、Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０２０ Ｏｃｔ；２６（１０）：１７５９－１７６９）。 米国特許出願公開第２０１４０２４２０７９号、国際公開第２０１７０５５３８９号、米国特許出願公開第２０１４０２４２０８０号、およびＢａｃａｃら（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２２（１３）、３２８６－９７（２０１６））（それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）は、ＣＥＡｘＣＤ３ Ｔ細胞二重特異性抗体を記載する。国際公開第２０１７０５５３８９号のＴ細胞二重特異性抗体は、前臨床研究でｃｉｂｉｓａｔａｍａｂと比較して、Ｔ細胞活性化の効力／有効性が大幅に増加したことを示し、これらのより高い効力のＣＥＡｘＣＤ３ Ｔ細胞二重特異性抗体の１つは臨床開発中であった（ＮＣＴ０３５３９４８４におけるＲＯ７１７２５０８）。本明細書で使用される場合、「ＴＣＢ２０１４」は、米国特許出願公開第２０１４０２４２０８０号に記載されているような２＋１フォーマットでＣＥＡおよびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を指し、ＣＤＲとして、米国特許出願公開第２０１４０２４２０８０号の配列番号２７０～２７６および２９０～２９６に示されるＣＤＲ（参照によりその全体が組み込まれる、米国特許出願公開第２０１４０２４２０７９号の配列番号４～１０および２４～３０のＣＤＲも参照のこと）を含む。ＴａｂｅｒｎｅｒｏらのＡＳＣＯ年次総会２０１７（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３５，２０１７（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ３００２））での発表には、ＣＥＡｘＣＤ３二重特異性抗体ＲＯ６９５８６８８（ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂ）を単剤治療および抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブと組み合わせた進行／転移性結腸直腸がん患者の第１相臨床データが含まれていた。安定な疾患および部分応答が、ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂの単剤療法、およびＰＤ－Ｌ１阻害剤であるアテゾリズマブとの併用療法で見出されている。２０１７年以降、ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂ ＣＥＡｘＣＤ３についての新しい臨床データは発表されていない。Ｑ３Ｗ １００ｍｇ ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂとＰＤ－Ｌ１阻害剤であるアテゾリズマブ、およびＢ細胞殺傷抗ＣＤ２０抗体オビヌツズマブによる前処置（ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂについて報告されているような抗薬物抗体ＡＤＡの形成を避けるため