JP-2026077770-A - ウイルス誘発急性呼吸窮迫症候群の処置

Abstract

【課題】ウイルス誘発急性呼吸窮迫症候群の処置の提供 【解決手段】本発明は、ウイルス誘発急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する被験体に、複能性成体前駆細胞（ＭＡＰＣ）を投与することによって、ウイルス誘発ＡＲＤＳを処置する方法であって、上記ＭＡＰＣは、広い分化潜在性および長期の複製能を有する非胚性幹・非生殖細胞である、方法に関する。ＡＲＤＳを誘発するウイルスは、Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ（例えば、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルスまたは中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））であり得る。 【選択図】なし

Inventors

• アンソニー イー． ティン
• エリック ディー． ジェンキンス
• アリス バレンティン－トーレス

Assignees

• 株式会社ヘリオス

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20260213

Priority Date

20200423

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。

Description

背景 現在のＣＯＶＩＤ－１９パンデミックおよびその病因についてより多くの情報が明らかになってくるにつれて、悪化した制御されない免疫応答が、疾患病理において有害な役割を果たすことは明らかであるである。ＣＯＶＩＤ－１９は、ＡＲＤＳを生じる重度の肺炎症を引き起こし得る。重症ＣＯＶＩＤ－１９が引き起こしたＡＲＤＳを有する患者は、サイトカインストーム症候群に罹り得ることが提唱されている（Ｍｅｈｔａら， Ｌａｎｃｅｔ ２０２０， ３９５（１０２２９）：１０３３－１０３４）。この場合、Ｔ細胞およびマクロファージが引き起こすサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－１７）は、軽度ＣＯＶＩＤ－１９症例と比較した場合に、重症ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者の血漿において上昇することが報告されている（Ｈｕａｎｇら， Ｌａｎｃｅｔ ２０２０， ３９５（１０２２３）：４９７－５０６； Ｑｉｎら， Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． ２０２０， ７１（１５）：７６２－７６８； Ｃｈｅｎら， Ｌａｎｃｅｔ ２０２０， ３９５（１０２２３）：５０７－５１３）。さらに、Ｔ細胞および単球／マクロファージの動員と関わるＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、およびＣＣＬ３、ケモカインはまた、増加する（Ｍｅｈｔａら， Ｌａｎｃｅｔ ２０２０， ３９５（１０２２９）：１０３３－１０３４； Ｈｕａｎｇら， Ｌａｎｃｅｔ ２０２０， ３９５（１０２２３）：４９７－５０６； Ｑｉｎら， Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． ２０２０， ７１（１５）：７６２－７６８）。これらのサイトカインのうちのいくつかの増強遺伝子発現はまた、ＣＯＶＩＤ－１９患者の気管支肺胞洗浄液中で観察されている。これは、肺における炎症応答の増大を示唆する（Ｘｉｏｎｇら， Ｅｍｅｒｇ． Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ． ２０２０， ９（１）：７６１－７７０； Ｌｉａｏら， ｍｅｄＲｘｉｖ ２０２０， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０， ２６：８４２－８４４）。 末梢血中の免疫細胞の頻度の分析は、重症ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者が、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の両方のリンパ球減少症に罹っていることを示した。これらの患者のＴ細胞は、活性化マーカー（例えば、ＣＤ６９およびＣＤ３８）の発現の増加とともに、高レベルのＴ細胞疲弊マーカー（例えば、ＰＤ－１およびＴｉｍ－３）を発現する（Ｚｈｏｕら， ｂｉｏＲｘｉｖ ２０２０， ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．１２．９４５５７６）。ＣＯＶＩＤ－１９ ＰＢＭＣのＲＮＡ－ｓｅｑ分析は、増大したアポトーシスシグナル経路を示した。これは、リンパ球アポトーシスの増加が、リンパ球減少症の原因であり得ることを示唆する（Ｘｉｏｎｇら， Ｅｍｅｒｇ． Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ． ２０２０， ９（１）：７６１－７７０）。Ｔ細胞疲弊は、慢性的な抗原刺激に対する応答として生じ、それは、慢性ウイルス感染症の間で広く記載されている。ＣＯＶＩＤ－１９の間に、Ｔ細胞が、炎症促進性応答の増大および持続に起因して疲弊し、Ｔ細胞アポトーシスを導くことが提唱されている。気管支肺胞ＣＤ８ Ｔ細胞が、軽度疾患を有する患者と比較して、重症ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者においてクローン性拡大の制限とともに低減されることが観察された。これは、ＣＤ８ Ｔ細胞応答の障害を示唆する。これらの患者における過剰なリンパ球減少症はまた、観察された、制御されない炎症応答に寄与する制御性Ｔ細胞の低減を生じた（Ｑｉｎら， Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． ２０２０， ７１（１５）：７６２－７６８）。 血中リンパ球は、重症患者において低減される一方で、単球／マクロファージは、重症ＣＯＶＩＤ－１９患者の肺において非常に富化されるようである（Ｌｉａｏら， ｍｅｄＲｘｉｖ ２０２０， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０， ２６：８４２－８４４）。これらの患者に由来する末梢血単球の表現型分析は、これらの細胞が拡大され、高度に活性化され、軽度ＣＯＶＩＤ－１９および健常コントロールより高レベルの炎症促進性サイトカインを分泌することを示した（Ｚｈａｎｇら， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ２０２１， １０９（１）：１３－２２， ＭｅｄＲｘｉｖ ２０２０）。中間体（ＣＤ１４＋およびＣＤ１６＋）および非古典的（ＣＤ１４－ ＣＤ１６＋）単球の増加は、ＩＣＵ患者において観察された。これは、重症ＣＯＶＩＤ－１９患者における単球組成が変化していることを示唆する（Ｌｉａｏら， ｍｅｄＲｘｉｖ ２０２０， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０， ２６：８４２－８４４）。 Ｍｅｈｔａら， Ｌａｎｃｅｔ ２０２０， ３９５（１０２２９）：１０３３－１０３４Ｈｕａｎｇら， Ｌａｎｃｅｔ ２０２０， ３９５（１０２２３）：４９７－５０６Ｑｉｎら， Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． ２０２０， ７１（１５）：７６２－７６８Ｃｈｅｎら， Ｌａｎｃｅｔ ２０２０， ３９５（１０２２３）：５０７－５１３Ｘｉｏｎｇら， Ｅｍｅｒｇ． Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ． ２０２０， ９（１）：７６１－７７０Ｌｉａｏら， ｍｅｄＲｘｉｖ ２０２０， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０， ２６：８４２－８４４Ｚｈｏｕら， ｂｉｏＲｘｉｖ ２０２０， ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．１２．９４５５７６Ｚｈａｎｇら， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ２０２１， １０９（１）：１３－２２， ＭｅｄＲｘｉｖ ２０２０ 詳細な説明 １つの実施形態において、ウイルス誘発ＡＲＤＳを処置する方法は、ウイルス誘発ＡＲＤＳを有する被験体に、上記ＡＲＤＳを処置するために、十分な量で、十分な時間にわたって、有効な経路によってＭＡＰＣを投与するステップを包含する。 １つの実施形態において、上記ＡＲＤＳを誘発したウイルスは、Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓである。 １つの実施形態において、上記ＡＲＤＳを誘発したウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルスまたは中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルスまたは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。 １つの実施形態において、上記被験体は、ヒトである。 １つの実施形態において、最初の投与から上記被験体において測定されるパラメーターは、以下である：２８日目および６０日目での死亡率；２８日目までの人工呼吸器非使用日数；死亡および侵襲的機械換気が不要の日数を併せた、２８日目までの生存および人工呼吸器非使用；７日目および２８日目で生存し、人工呼吸器を使っていない被験体のパーセンテージ；０日目（注入前）から３日目および７日目までの連続臓器不全評価スコア（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓｃｏｒｅ）の変化；０日目から６０日目までの人工呼吸器非使用日数；０日目から２８日目および６０日目までのＩＣＵ非在室日数；０日目、３日目および７日目の白血球集団；０日目、１日目、３日目および７日目の炎症性生体マーカー；ならびにベースライン（０日目）から１日目、２日目、３日目、および７日目（ならびに２用量のＭＡＰＣを受けている被験体に関しては４日目、５日目、および６日目）までの酸素化レベル（ＰａＯ２／ＦｉＯ２比）、酸素化指数、ピーク圧およびプラトー圧、ならびにＰＥＥＰ要件の変化。これらは、既知の過去の平均（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ａｖｅｒａｇｅ）に基づいて、処置されていない集団（すなわち、ＭＡＰＣ注入なし）との比較であり得る。 １つの実施形態において、投与レジメンでは、９億～１２億のＭＡＰＣ細胞が０日目に、または場合によって０日目に提供され、かつ第１の用量の７２～９６時間後に９億～１２億 ＭＡＰＣ細胞の追加の用量が提供される。 １つの実施形態において、投与の経路は、静脈内である。 １つの実施形態において、上記ＭＡＰＣは、同種異系である。 １つの実施形態において、上記ＭＡＰＣは、骨髄に由来する。 １つの実施形態において、上記ＭＡＰＣは、ヒトである。 １．処置可能なウイルス - インフルエンザ、（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－Ｃｏ Ｖ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）を含むコロナウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルス、アデノウイルス、ならびに直接的な内皮損傷からまたは間接的にはサイトカインストーム／敗血症症候群を通じて生じるＡＲＤＳが合併し得る重篤な全身性の疾病（ウイルス性出血熱）を引き起こし得るウイルス（例えば、フィロウイルス（例えば、エボラ、マールブルグ）、アレナウイルス（ＬＣＭＶ、ラッサ、フニン、ルジョなど）、ブニヤウイルス（リフトバレー熱ウイルスおよびクリミア－コンゴ出血熱ウイルス、ならびにハンタウイルス）、およびフラビウイルス（黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、ジカウイルスなど））。 ２．急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ） - 肺における血管透過性の増大によって特徴 づけられる炎症性の肺傷害の重症形態。臨床的には、ＡＲＤＳは、心不全または体液過剰によって十分には説明されない、重症低酸素血症および胸部画像化での両側性陰影の存在によって定義される。具体的には、それは、ベルリン定義（またはベルリン基準のキガリ修正案（Kigalimodification）（例えば、Ｒｉｖｉｅｌｌｏら， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２０１６， １９３（１）：５２－５９）を参照のこと）によって定義される。 ３．ＡＲＤＳのベルリン（およびキガリ修正案）定義- ａ．タイミング － 発症は、既知の臨床的傷害または新たなもしくは悪化しつつある呼吸器症状から１週間以内でなければならない。 ｂ．画像化（胸部Ｘ線写真またはコンピューター断層撮影スキャンまたは超音波（キガリ修正案）） － 胸部Ｘ線写真における肺浮腫と一致する両側性陰影。 ｃ．浮腫の原因 － 全ての利用可能なデータを使用して処置する医師が判断する場合に、心不全または体液過剰によって十分に説明されない呼吸不全 ｄ．酸素化 ｉ．軽度ＡＲＤＳ － ２００ｍｍＨｇ＜ＰａＯ２／ＦＩＯ２≦３００ｍｍＨｇと、ＰＥＥＰまたはＣＰＡＰ≧５ｃｍ Ｈ２Ｏ；またはＳｐＯ２／ＦＩＯ２≦３１５（キガリ修正案） ｉｉ．中程度ＡＲＤＳ － １００ｍｍＨｇ＜ＰａＯ２／ＦＩＯ２≦２００ｍｍＨｇと、ＰＥＥＰ≧５ｃｍ Ｈ２Ｏ ｉｉｉ．重症ＡＲＤＳ － ＰａＯ２／ＦＩＯ２≦１００ｍｍＨｇと、ＰＥＥＰ≧５ｃｍ Ｈ２Ｏ １．略語： ＣＰＡＰ、持続的気道陽圧；ＦＩＯ２、吸気酸素濃度；ＰａＯ２、動脈血酸素分圧；ＰＥＥＰ、呼気終末陽圧。 ４． １つの実施形態において、患者は、以下のとおりに選択され得る： 調節不全の免疫応答 － ＡＲＤＳの症例において、肺胞毛細血管関門の破壊をもたらし、低酸素血症、炎症、および非心原性肺水腫によって特徴づけられる肺傷害を生じる免疫系プロセスの分子制御の不適応変化。 ５． １つの実施形態において、患者は、以下のとおりに選択され得る： 増悪しつつあるＡＲＤＳ - ＰＥＥＰ≧５ｃｍ Ｈ２ＯでＰａＯ２／ＦｉＯ２≦３００ｍｍ