JP-2026077775-A - ピペリジニルノシセプチン受容体化合物

Abstract

【課題】新規なピペリジニルノシセプチン受容体化合物の提供。 【解決手段】本発明は、神経性疾病及び病状の処置に有用な、新規なピペリジニル含有ノシセプチン受容体リガンド化合物及び医薬組成物を提供し、それらのリガンドは、病状の負の効果を媒介する。そのような神経性疾病及び病状は、急性及び慢性疼痛、薬物乱用／依存症、アルコール中毒、不安、鬱病、睡眠障害、胃腸疾患、腎疾患、心血管疾患、及びパーキンソン病を含む。 【選択図】なし

Inventors

• ザヴェリ，ヌルレイン ティー．
• マイヤー，マイケル
• ジャーニーガン，ブイ．ブレア
• ヤスダ，デニス

Assignees

• アストライア セラピューティクス， エルエルシー

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20260216

Priority Date

20151202

Claims (20)

1. 構造式（Ｉ）： （式中、 Ａは、 であり、 Ｂは、水素であり； 又は代替的に、Ａ及びＢは存在せず、それらが結合している炭素原子は、 のアミドカルボニル原子に隣接した炭素原子であり、 Ｒ １ 及びＲ ２ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールを形成し； Ｘは、水素、－ＣＨ＝ＮＯＲ ４ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ 、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり； Ｙは、水素、－ＣＨ＝ＮＯＲ ７ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ８ Ｒ ９ 、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり； Ｔは、＝ＮＲ １０ ；＝ＣＲ １１ Ｒ １２ －、－ＮＲ １３ Ｒ １４ －、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり； Ｒ ３ は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであるが； 但し、Ｒ １ 及びＲ ２ がフェニル環を形成し、Ｌが の場合、Ｒ ３ は、水素でもメチルでもないものとし； Ｒ ４ は、水素、アルキル又は置換アルキルであり； Ｒ ５ は、水素、アルキル又は置換アルキルであり； Ｒ ６ は、水素、アルキル、置換アルキル又はＯＲ １５ であり； Ｒ ７ は、水素、アルキル又は置換アルキルであり； Ｒ ８ 及びＲ ９ は、独立して水素、アルキル又は置換アルキルであり； Ｒ １０ は、水素、アルキル、置換アルキル、－ＯＲ １６ 又は－ＮＲ １７ Ｒ １８ であり； Ｒ １１ は、水素、アルキル、置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ 又は－ＣＮであり； Ｒ １２ は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ 、又は－ＣＮであり； Ｒ １３ は、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２１ であり； Ｒ １４ は、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２２ であるが； 但し、Ｒ １３ 及びＲ １４ の両方が水素ではないものとし； Ｒ １５ は、水素、アルキル又は置換アルキルであり、 Ｒ １６ は、水素、アルキル又は置換アルキルであり； Ｒ １７ は、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２３ であり； Ｒ １８ は、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２４ であり； Ｒ １９ 及びＲ ２０ は、独立して－ＮＲ ２５ Ｒ ２６ 、－ＯＲ ２７ 、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり； Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は、独立して－ＮＲ ２８ Ｒ ２９ 、－ＯＲ ３０ 、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり； Ｒ ２３ 及びＲ ２４ は、独立してアルキル又は置換アルキルであり； Ｒ ２５ 、Ｒ ２６ 、Ｒ ２７ 、Ｒ ２８ 、Ｒ ２９ 及びＲ ３０ は、独立して、水素、アルキル又は置換アルキルであり； Ｌは、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）置換シクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロヘテロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）置換シクロヘテロアルキル、 である）の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
2. Ｒ １ 及びＲ ２ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、置換フェニル、ピリジル又は置換ピリジルを形成する、請求項１に記載の化合物。
3. Ｌは、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）置換シクロアルキル又は（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｌは （式中、ｎは、０、１又は２であり、Ｋは、－ＮＲ ３１ －又は－Ｏ－であり、Ｒ ３１ は、水素、アルキル又は置換アルキルである）である、請求項３に記載の化合物。
5. Ｌは、置換シクロヘキシル基である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｌは （式中、Ｚは、アルキル、置換アルキルアリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；Ｕは、水素、アルキル又は存在しない）である、請求項５に記載の化合物。
7. Ｚは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｚは であり、Ｕは水素である、請求項７に記載の化合物。
9. Ｚは であり、Ｕは存在しない、請求項７に記載の化合物。
10. Ａは である、請求項１に記載の化合物。
11. 構造式（ＩＩ）： （式中、Ｄは－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、Ｒ ３２ はアルキル、ハロ、－ＯＲ ３３ 、－ＮＨＲ ３４ 、－ＣＦ ３ 又は－ＣＮであり；ｎは、０～４の整数であり；Ｒ ３３ は、水素、アルキル、－（ＣＯ）ＮＲ ３５ Ｒ ３６ 又は－ＳＯ ２ ＮＲ ３７ Ｒ ３８ であり；Ｒ ３４ 、Ｒ ３５ 、Ｒ ３６ 、Ｒ ３７ 及びＲ ３８ は、独立して水素又はアルキルである）の請求項１０に記載の化合物。
12. Ａは である、請求項１に記載の化合物。
13. 構造式（ＩＩＩ）： （式中、Ｅは－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、Ｒ ３９ は、アルキル、ハロ、－ＯＲ ４０ 、－ＮＨＲ ４１ 、－ＣＦ ３ 又は－ＣＮであり；ｏは、０～４の整数であり；Ｒ ４０ は、水素、アルキル、－（ＣＯ）ＮＲ ４２ Ｒ ４３ 又は－ＳＯ ２ ＮＲ ４４ Ｒ ４５ であり；Ｒ ４１ 、Ｒ ４２ 、Ｒ ４３ 、Ｒ ４４ 及びＲ ４５ は、独立して水素又はアルキルである）の請求項１２に記載の化合物。
14. Ａ及びＢは存在せず、それらが結合している炭素原子は、 のアミドカルボニル原子に隣接した炭素原子である、請求項１に記載の化合物。
15. 構造式（ＩＶ）： （式中、Ｊは、－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、Ｒ ４６ は、アルキル、ハロ、－ＯＲ ４７ 、－ＮＨＲ ４８ 、－ＣＦ ３ 又は－ＣＮであり；ｐは、０～４の整数であり；Ｒ ４７ は、水素、アルキル、－（ＣＯ）ＮＲ ４９ Ｒ ５０ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ５１ Ｒ ５２ であり；Ｒ ４８ 、Ｒ ４９ 、Ｒ ５０ 、Ｒ ５１ 及びＲ ５２ は、独立して水素又はアルキルである）の請求項１４に記載の化合物。
16. 請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容可能なvehicleを含む医薬組成物。
17. 患者におけるノシセプチン受容体介在性疾患の処置方法であって、前記処置を必要とする該患者に、請求項１に記載の化合物又は請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
18. ノシセプチン受容体の調節方法であって、請求項１に記載の化合物又は請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
19. 患者におけるパーキンソン病、心血管疾患、胃腸疾患、アルコール中毒、急性及び慢性疼痛、不安、鬱病、疼痛、睡眠障害並びに薬物乱用／依存症の処置又は予防方法であって、前記処置又は予防を必要とする前記患者に請求項１に記載の化合物又は請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
20. 患者におけるパーキンソン病、心血管疾患、胃腸疾患、アルコール中毒、急性及び慢性疼痛、不安、鬱病、疼痛、睡眠障害並びに薬物乱用／依存症を処置又は予防するためのノシセプチン受容体の調節方法であって、前記処置又は予防を必要とする前記患者に、請求項１に記載の化合物又は請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

Description

連邦支援による研究に関する声明 本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）により与えられた助成番号Ｒ０１ＤＡ０１４０２６、Ｒ０１ＤＡ０２７８１１、Ｒ４３ＮＳ０７０６６４、Ｒ４３ＨＬ１１５９８４、ＨＨＳＮ２７５２０１３００００５Ｃ及びＨＨＳＮ２７５２０１５００００５Ｃの下で政府支援により為された。政府は、本発明に特定の権利を有する。 ３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の主張 本出願は、その全体が参照により組み入れられる２０１５年１２月２日出願の米国仮特許出願第６２／２６１，８７１号明細書から、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の優先権を主張する。 ここに供されるのは、ノシセプチン受容体を調節する新規な化合物及びその医薬組成物である。それらの化合物は、急性及び慢性疼痛、薬物乱用／依存症、アルコール中毒、不安、鬱病、睡眠障害、胃腸疾患、腎疾患、心血管疾患の処置、並びにパーキンソン病の処置及び／又は予防に有用であり得る。 ＮＯＰ受容体は、以前にオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ１、ＸＯＲ１及びＬＣ１３２）とも呼ばれ、オピオイド受容体ファミリーに属し、μ、δ及びκオピオイド受容体に対してヌクレオチド及びアミノ酸相同性を有する。しかしながら、ＮＯＰ受容体は、オピオイド受容体で予想されるような高い親和性でopiate ligandに結合しない。ＮＯＰに対する内因性１７－アミノ酸ペプチドリガンドであるノシセプチン又はオルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）の、μ、δ及びκオピオイド受容体に対する親和性は低い。 Ｎ／ＯＦＱは、マウスに脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．又はＩＣＶ）投与をする場合、ストレスに誘導される、オピオイド仲介性痛覚抑制効果を減弱させることにより、マウスがホットプレートテストにおいて逃避行動をとるまでの時間（hot plate escape junping latency）およびテイルフリックテストにおける反応時間（tail flick latency）を短縮させる。更なる研究により、痛覚伝達経路（pain-processing pathway）におけるＮＯＰ及びＮ／ＯＦＱ前駆体タンパク質及びｍＲＮＡの存在が示されている。 Ｎ／ＯＦＱ－ＮＯＰ受容体系が報酬過程及び薬物乱用において重要な役割を果たすとの証拠が相次いでいる。側坐核、腹側被蓋野、内側前頭前野、視床下部外側野、扁桃体及び分界条の分界条床核を含む、薬物報酬に関与する領域内に中～高密度のＮＯＰ受容体が存在する。Ｎ／ＯＦＱのＩＣＶ投与は、側坐核における基礎及び薬物刺激によるドーパミン放出を抑制する。Ｎ／ＯＦＱは、数種の一般的な乱用薬物の報酬特性を遮断することが示されている。特に、Ｎ／ＯＦＱは、モルヒネ、コカイン、アンフェタミン及びアルコールにより誘導される条件付け場所嗜好性（conditioned place preference: ＣＰＰ）の獲得を遮断し得る。 モルヒネＣＰＰに対するＮ／ＯＦＱの阻害効果及び中脳辺縁系領域におけるモルヒネ誘導性ドーパミン放出の阻害は、Ｎ／ＯＦＱが報酬及び疼痛に関して「抗オピオイド」ペプチドとして機能し得ることを示唆している（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０００，２１（７）：１０７１－１０８０）。これらの研究は、薬物中毒におけるＮＯＰ受容体の関与を裏付け、薬物乱用治療薬としてのＮＯＰアゴニストの有用性を示唆している。 毎年、約１億人の成人アメリカ人が何らかの痛みを感じているが、これは国内で、失われた生産性及び処置に年間５６００億ドル～６３５０億ドルを要する状態である（「Ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ Ｐａｉｎ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａ：Ａ Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｃａｒｅ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｅｓ，Ｊｕｎｅ ２０１１）。オピオイド鎮痛薬は、疼痛の主だった処置方法であり、多くの場合、大幅な緩和をもたらす唯一の処置選択肢である。しかしながら、オピオイド鎮痛薬（これは主にμオピオイド受容体（ＭＯＰ）アゴニストである）は、乱用の可能性があり、例えば便秘、悪心及び耐性等の多く生活する上での副作用に満ちており、それらの長期的な安全性及び有効性を妨げ、他の社会的問題（痛み止め薬の乱用）を形成する。従って、安全かつ有効な疼痛治療が大いに必要とされていることに対処するためには、最近公表されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｓｔｒａｔｅｇｙ（ＮＩＮＤＳ，Ｉｎｔｅｒａｇｅｎｃｙ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｓｔｒａｔｅｇｙ；ＮＩＨ ＮＩＮＤＳ：２０１５．ｈｔｔｐ：／／ｉｐｒｃｃ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｎａｔｉｏｎａｌ＿Ｐａｉｎ＿Ｓｔｒａｔｅｇｙ／ＮＰＳ＿Ｍａｉｎ．ｈｔｍ）に示されているように、オピオイドに関連した障害のない鎮痛薬が必須である。 μ、δ（ＤＯＰ）、κ（ＫＯＰ）及びノシセプチン（ＮＯＰ）オピオイド受容体のオピオイド受容体ファミリーからは、ＫＯＰ及びＤＯＰアゴニストも鎮痛薬として研究されてきたが、ＭＯＰアゴニストと比較して強い鎮痛性を示さず、不快感（ＫＯＰアゴニストの場合）（Ｗａｄｅｎｂｅｒｇ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．，２００３，９（２）：１８７－１９８）及び痙攣（ＤＯＰアゴニストの場合）（Ｎｅｇｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９４，２７０（３）：１０２５－１０３４；Ｎｅｇｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，２８６（１）：３６２－３７５）等の副作用を低減する用量の分離が悪い。ナルブフィン、ブトルファノール等のκ－タイプのアゴニスト－アンタゴニストが数十年に亘り臨床的に使用されているが、ＭＯＰベースの鎮痛薬と比較して弱い鎮痛薬と考えられている。 一方、ＮＯＰ受容体標的化リガンドは、最近の開発により潜在的な鎮痛薬として明らかに頭角を現しつつある（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１３，４（２）：２１４－２２４；Ｌｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１４，３４９（３）：５３５－５４８；Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，２０１５，１１４（３）：３６４－３６６）。ＮＯＰ受容体及びその内因性リガンドＮ／ＯＦＱは、オピオイドファミリーの第４のメンバーである。ＮＯＰ受容体は、他のオピオイド受容体と同じ痛覚伝達経路に存在し、概して神経伝達に阻害機能を有する。痛覚及び鎮痛におけるＮＯＰ受容体の役割によって、ＮＯＰアゴニストがモルヒネのようなμオピオイドアゴニストと同様に、しかし依存症及び呼吸抑制のような他の不都合を有さない、優れた鎮痛薬の可能性を有し得ることを示唆する新たなデータが明らかとなっている（Ｐｏｄｌｅｓｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，２１３（１）：５３－６０；Ｓｕｋｈｔａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．ｏｆ Ｏｐｉｏｉｄ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｌｉｇａｎｄｓ ＡＣＳ，２０１３，１１３１：３９３－４１６）。 非ペプチド性ＮＯＰアゴニストの全身投与による研究は、ＮＯＰアゴニストが疼痛、特に神経因性及び炎症性疼痛の数個の動物モデルにおいて強力な痛覚抑制活性を有することを明らかにしている（Ｋｈｒｏｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，６１０（１－３）：４９－５４；Ｋｈｒｏｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１１，３３９（２）：６８７－６９３；Ｓｕｋｈｔａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１４，２３１（７）：１３７７－１３８７）。注目すべきことに、非ヒト霊長類における研究は、齧歯類における研究と比較して有望かつ一貫しており、Ｎ／ＯＦＱ及びＵＦＰ－１１２等のペプチドＮＯＰアゴニストが霊長類において、くも膜下腔内に投与された際、脊髄痛覚抑制作用を生じ（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０１０，１４８（１）：１０７－１１３）、またｓ．ｃ．投与（皮下投与）された非ペプチド性ＮＯＰアゴニストＲｏ６４－６１９８は、カプサイシン誘導による異痛（allodynia）及び熱痛に対して痛覚抑制作用を生じる（Ｐｏｄｌｅｓｎｉｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，２１３（１）：５３－６０）ことを示している。ＮＯＰアゴニストの痛覚抑制の効能及び効力は、モルヒネのものと同等であったが（Ｓｕｋｈｔａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１４，２３１（７）：１３７７－１３８７）、重要なことには、有効量において掻痒、呼吸抑制及び強化効果が存在しなかった。霊長類におけるこれらの発見は、「オピオイド不都合を有さない鎮痛」に対する新規な手段としてのＮＯＰアゴニストの臨床的可能性を強く支持する（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１３，４（２）：２１４－２２４）。 研究により、二機能性ＮＯＰ／μオピオイドアゴニストも、非中毒性鎮痛薬の開発に対する新規な手段を提供し得ることが示されている（Ｋｈｒｏｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００７，３２０（２）：９３４－９４３；Ｋｈｒｏｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１１，３３９（２）：６８７－６９３）。他の研究では更に、非ペプチド性二機能性ＮＯＰ／μアゴニストは、齧歯類及び霊長類を使った疼痛のモデルに対する痛覚抑制効果を示す可能性が確認されている（Ｌｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１４，３４９（３）：５３５－５４８）。 パーキンソン病（ＰＤ）は、低／無動、硬直、歩行障害及び安静時振戦、並びに鬱病及び認知減退等の他の非運動症状により、臨床的に特徴付けられる。ＰＤは、個人及び社会の両方にとって費用のかかる疾病である。ＰＤ患者は、毎年、健康な個人よりも有意に多くの、年間の直接費用（例えば、薬物及び入院）及び間接費用（例えば、休業、早期退職；インフォーマル在宅介護）を使っている。従って、ＰＤ処置の経済的側面において、運動障害又は認知障害を防ぐ治療法は、総薬剤費の増加のうち最小量の増加となる間接費用のかなりの低下をもたらすであろう。ドーパミン療法（現在の治療法の第１選択）に安定して応答するＰＤ患者は、２つの進行性臨床的事象、運動変動及びジスキネジア（不随意運動）を徐々に発症することが長い間認識されており、これらは更にいっそう生活に支障を来し、またこれらに対するＦＤＡに承認された療法は「１つしか」存在しない。ドーパミン（ＤＡ）前駆体レボドパ（Ｌ、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン；Ｌ－ＤＯＰＡ）は、ＰＤ療法の礎石であり、多くの場合、現在のところ、ＣＯＭＴ及びＭＡＯ阻害剤と組み合わせて投与されて、そのバイオアベイラビリティ及び治療効果を延長する。 しかしながら、慢性Ｌ－ＤＯＰＡ療法は、結局のところ、その臨床有効性を制限し、患者のクオリティオブライフを低下させる運動合併症（運動変動及びジスキネジア）の発症（患者の約８０％で１０年以内）に関連している。従って、ジスキネジアの進行を遅延させ、及び／又は既に運動障害を有する患者においてその発現を減弱させることが可能な