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JP-2026077781-A - ＬＧＲ５及びＥＧＦＲに結合する抗体とトポイソメラーゼＩ阻害剤との組合せを用いる癌の治療

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Abstract

【課題】本発明は、癌の治療に関する手段及び方法に関する。 【解決手段】本発明は、癌の治療に使用するための、ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログを説明し、こうした抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログは、トポイソメラーゼＩ阻害剤と共に投与される。 【選択図】なし

Inventors

  • マーク・スロスビー
  • アーネスト・アイザック・ワッサーマン

Assignees

  • メルス・ベー・フェー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20260216
Priority Date
20190819

Claims (20)

  1. 癌の治療に使用するための、ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログであって、トポイソメラーゼＩ阻害剤と共に投与される、抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  2. 前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、胃腸癌又は卵巣癌である、請求項１に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  3. 前記癌が結腸直腸癌である、請求項１又は２に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  4. 前記抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ、並びに前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、対象に同時に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  5. 前記抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログが、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤に先立って前記対象に投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  6. ＥＧＦＲに結合する前記可変ドメインのＶＨ鎖が、図８に表されるＶＨ鎖ＭＦ３７５５のアミノ酸配列、又は最大１５個、好ましくは多くて１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、１個、好ましくは多くて５個、４個、３個、２個、１個の、前記ＶＨに対する挿入、欠失、置換、又はこれらの組合せを含むアミノ酸修飾を有する、図８に表されるＶＨ鎖ＭＦ３７５５のアミノ酸配列を含み、ＬＧＲ５に結合する前記可変ドメインのＶＨ鎖が、図８に表されるＶＨ鎖ＭＦ５８１６のアミノ酸配列、又は最大１５個、好ましくは多くて１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、１個、好ましくは多くて５個、４個、３個、２個、１個の、前記ＶＨに対する挿入、欠失、置換、又はこれらの組合せを含むアミノ酸修飾を有する、図８に表されるＶＨ鎖ＭＦ５８１６のアミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  7. ＬＧＲ５に結合する前記可変ドメインが、図１に表されるヒトＬＧＲ５配列のアミノ酸残基２１～１１８内に位置するエピトープに結合する、請求項１～６のいずれかに一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  8. ヒトＬＧＲ５の４３位、４４位、４６位、６７位、９０位及び９１位のアミノ酸残基が、ＬＧＲ５への前記ＬＧＲ５結合可変ドメインの結合に関与する、請求項７に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  9. 前記ＬＧＲ５結合可変ドメインが、４３Ａ、４４Ａ、４６Ａ、６７Ａ、９０Ａ及び９１Ａから選択されるアミノ酸残基変異のうちの１つ以上を含むＬＧＲ５タンパク質に少量結合する、請求項７又は８に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  10. ＥＧＦＲに結合する前記可変ドメインが、図２に表されるヒトＥＧＦＲ配列のアミノ酸残基４２０～４８０内に位置するエピトープに結合する、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  11. ヒトＥＧＦＲのＩ４６２位、Ｇ４６５位、Ｋ４８９位、Ｉ４９１位、Ｎ４９３位及びＣ４９９位のアミノ酸残基が、ＥＧＦＲへの前記ＥＧＦＲ結合可変ドメインに関与する、請求項１０に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  12. 前記ＥＧＦＲ結合可変ドメインが、Ｉ４６２Ａ、Ｇ４６５Ａ、Ｋ４８９Ａ、Ｉ４９１Ａ、Ｎ４９３Ａ及びＣ４９９Ａから選択されるアミノ酸残基置換のうちの１つ以上を含むＥＧＦＲタンパク質に少量結合する、請求項１０又は１１に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  13. 前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンプトテシン又はその誘導体である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  14. 前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、イリノテカン又はトポテカンである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  15. 前記抗体がＡＤＣＣ増強型である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  16. 前記抗体がアフコシル化されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ。
  17. 細胞の増殖を許容する系でＥＧＦＲ及びＬＧＲ５を発現する前記細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記方法が、トポイソメラーゼＩ阻害剤、並びにＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ、を有する系を提供することを含む、方法。
  18. 対象における癌の治療方法であって、トポイソメラーゼＩ阻害剤、並びにＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログを、その必要がある対象に同時に又は連続投与することを含む、治療方法。
  19. 前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、胃腸癌、又は卵巣癌である、請求項１８に記載の癌の治療方法。
  20. 前記癌が結腸直腸癌である、請求項１８に記載の癌の治療方法。

Description

本発明は、癌の治療に関する手段及び方法に関する。本発明は特に、ＬＧＲ５及びＥＧＦＲに結合する抗体とトポイソメラーゼ阻害剤との組合せで、対象の癌を治療する方法に関する。本発明は更に、かかる方法で使用するための組合せ、及び胃腸癌の治療のための薬剤を製造するのに使用するための組合せに関する。 結腸直腸癌（ＣＲＣ）は、世界で３番目に一般的な癌である。ＣＲＣに関していくつかの新規治療が進歩している一方、その多くは臨床試験に失敗しており、転移性ＣＲＣは依然としてほとんどが不治である。クリニックでの進行性ＣＲＣ向けの現状での標準治療としては、癌細胞の本質的な機能を遮断し、分裂細胞を死滅させる化学療法レジメンが挙げられる。 蓄積された証拠は、治療により誘発された寛解後の癌増大及び再生が、化学療法治療を回避する癌幹細胞の集団により引き起こされることを示唆している。理論に拘束されるものではないが、これらの幹細胞の維持はＷＮＴシグナル伝達回路により調節されると考えられている。 理論に拘束されるものではないが、癌細胞の増殖及びアポトーシス回避を増強させる原因であると考えられているＣＲＣにおける第２の発癌性経路は、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）経路である。複数の抗ＥＧＦＲ薬は、転移性ＣＲＣ（ｍＣＲＣ）の標的治療について、ある特定レベルの有効性を実証した。しかしながら、ＣＲＣの不均一性が要因となり、下流ＫＲＡＳ遺伝子における発癌性変異は抗ＥＧＦＲ治療に対する抵抗性を与え（全ｍＣＲＣ患者のうち約４０％）、野生型ＫＲＡＳを有する患者の半数は、抗ＥＧＦＲ治療に対する生得的な抵抗性を有し、抗ＥＧＦＲ治療に対して感受性がある癌の患者の大半は、後に耐性癌を示す。 Ｍｅｒｕｓ社のＢｉｃｌｏｎｉｃｓ（登録商標）抗体プログラムでは、ＷＮＴシグナル伝達経路における幹細胞マーカである、ＥＧＦＲ及びＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体）を標的とする多重特異性抗体を開発した。このような多重特異性抗体の有効性は、患者由来ＣＲＣオルガノイドモデル及びマウスＰＤＸモデルを使用し、インビトロ及びインビボでそれぞれ評価された。ＥＧＦＲ及びＬＧＲ５を標的とする多重特異性抗体は、腫瘍増大を阻害することが示された。このような阻害抗体の効力は、癌由来の細胞により、ＬＧＲ５のＲＮＡ発現レベルと相関することが示された。 本発明は、トポイソメラーゼＩ阻害剤と組み合わせられ、ＥＧＦＲ及びＬＧＲ５を標的とする多重特異性抗体の投与を含む併用療法が、多重特異性抗体又はトポイソメラーゼ抗体の効果を別々に比較した場合、驚くほど有効であることを示す。こうした併用療法は、ＣＲＣ患者では治療により誘発された寛解後の腫瘍転移及び／又は腫瘍の再生を阻害し、より長期の寛解を達成することができる。 本発明は、癌の治療に使用するための、ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログを提供し、こうした抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログは、トポイソメラーゼＩ阻害剤と共に投与される。癌は、好ましくは結腸直腸癌、肺癌、胃腸癌又は卵巣癌であり、好ましくは結腸直腸癌である。抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ並びにトポイソメラーゼＩ阻害剤は、好ましくは対象に同時に投与される。 一態様では、抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログは、トポイソメラーゼＩ阻害剤に先立って対象に投与される。 ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメインは、図８に表されるＶＨ鎖ＭＦ３７５５のアミノ酸配列を含んでもよく、又は最大１５個、好ましくは多くて１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、１個、好ましくは多くて５個、４個、３個、２個、１個のアミノ酸修飾を有する、図８に表されるＶＨ鎖ＭＦ３７５５のアミノ酸配列を含んでもよい。このアミノ酸修飾は、当該ＶＨに対する挿入、欠失、置換、又はこれらの組合せを含む。ＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインは、図８に表されるＶＨ鎖ＭＦ５８１６のアミノ酸配列を含んでもよく、又は最大１５個、好ましくは多くて１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、１個、好ましくは多くて５個、４個、３個、２個、１個のアミノ酸修飾を有する、図８に表されるＶＨ鎖ＭＦ５８１６のアミノ酸配列を含んでもよい。このアミノ酸修飾は、当該ＶＨに対する挿入、欠失、置換、又はこれらの組合せを含む。抗体は好ましくは、両方の当該可変ドメインを含む。 ＬＧＲ５に結合する可変ドメインは好ましくは、図１に表されるヒトＬＧＲ５配列のアミノ酸残基２１～１１８内に位置しているエピトープに結合する。一実施形態では、ヒトＬＧＲ５の４３位、４４位、４６位、６７位、９０位及び９１位のアミノ酸残基は、ＬＧＲ５への提供されたＬＧＲ５結合可変ドメインの結合に関与する。ＬＧＲ５結合可変ドメインは好ましくは、４３Ａ、４４Ａ、４６Ａ、６７Ａ、９０Ａ及び９１Ａから選択されるアミノ酸残基変異のうち１つ以上を含むＬＧＲ５タンパク質に少量結合する。 ＥＧＦＲに結合する可変ドメインは好ましくは、図２に表されるヒトＥＧＦＲ配列のアミノ酸残基４２０～４８０内に位置しているエピトープに結合する。一実施形態では、ヒトＥＧＦＲのＩ４６２位、Ｇ４６５位、Ｋ４８９位、Ｉ４９１位、Ｎ４９３位及びＣ４９９位のアミノ酸残基は、ＥＧＦＲへの提供されたＥＧＦＲ結合可変ドメインに関与する。ＥＧＦＲ結合可変ドメインは好ましくは、Ｉ４６２Ａ、Ｇ４６５Ａ、Ｋ４８９Ａ、Ｉ４９１Ａ、Ｎ４９３Ａ及びＣ４９９Ａから選択されるアミノ酸残基置換のうち１つ以上を含むＥＧＦＲタンパク質に少量結合する。 本明細書に記載の、提供される抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログは、好ましくは、本発明では上で説明されるようなエピトープ結合特性を有するＬＧＲ５結合可変ドメインと、本明細書上記のエピトープ結合特性を有するＥＧＦＲ結合可変ドメインとの両方を含む。 一実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン又はその誘導体である。別の好ましい実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカン又はトポテカンである。 抗体は、好ましくはＡＤＣＣ誘導抗体である。一実施形態では、抗体は、ＡＤＣＣ増強抗体である。一実施形態では、抗体はアフコシル化されている。 本発明はまた、細胞の増殖を許容する系でＥＧＦＲ及びＬＧＲ５を発現する細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、並びにＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む、抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログを有する系を提供することを含む。 トポイソメラーゼＩ阻害剤、並びにＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログを、その必要がある対象に同時に又は連続投与することを含む、対象における癌の治療方法が更に提供される。 癌は、好ましくは結腸直腸癌、肺癌、胃腸癌又は卵巣癌である。好ましい実施形態では、癌は結腸直腸癌である。 本発明はまた、ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン、及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ、並びにトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ、並びにトポイソメラーゼＩ阻害剤は、単剤で提供されることができる。抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ、並びにトポイソメラーゼＩ阻害剤はまた、別個の製剤で提供されることができる。別個の製剤で提供される場合、両方の薬剤は同時に又は連続投与されることができる。 ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン、及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む、抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ；トポイソメラーゼＩ阻害剤、並びに本明細書に記載の治療で抗体及びトポイソメラーゼＩ阻害剤を使用するための指示を含むキットが更に提供される。 対象における胃腸癌の治療に使用するための、ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン、及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログが更に提供される。抗体は、トポイソメラーゼＩ阻害剤と共に、同時に、別々に又は連続投与される。 一態様では、本発明は、対象における癌の治療のための薬剤の製造に使用するための、ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログを提供し、抗体は、トポイソメラーゼＩ阻害剤と共に、同時に、別々に又は連続投与される。治療は、好ましくは結腸直腸癌、肺癌、胃腸癌又は卵巣癌に対するものであり、好ましくは結腸直腸癌に対するものである。 対象における胃腸癌の治療では、同時に、別々に、又は連続使用するための組み合わせられた製剤として、ＥＧＦＲの細胞外部分に結合する可変ドメイン、及びＬＧＲ５の細胞外部分に結合する可変ドメインを含む抗体又はその機能性部分、誘導体及び／若しくはアナログ、並びにトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む製品もまた、本明細書にて提供される。 本明細書をより容易に理解できるようにするために、特定の用語が最初に定義される。詳細な説明を通して、追加の定義が記載される。特に明記しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有し、免疫学、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が採用される。 本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでない旨を明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「含む（including）」、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。 本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、抗原上のエピトープに結合する１つ以上のドメインを含有するタンパク質の免疫グロブリンクラスに属するタンパク質分子を意味し、このようなドメインは、抗体の可変領域に由来するか又は配列相同性を共有する。抗体は、典型的には、基本的な構造単位で構成されており、それぞれに２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する。治療用の抗体は、好ましくは、可能な限り治療される対象の天然抗体（例えば、ヒト対象の場合のヒト抗体）に近いものである。本発明による抗体は、いかなる特定のフォーマット又はそれを調製する方法にも限定されない。 「二重特異性抗体」は、抗体の１つのドメインが第１の抗原に結合する一方で、抗体の第２のドメインが第２の抗原に結合し、当該第１及び第２の抗原が同一ではない、本明細書に記載の抗体である。用語「二重特異性抗体」はまた、１つの重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＶＨ／ＶＬ）の組合せが抗原上の第１のエピトープに結合し、第２のＶＨ／ＶＬの組合せが第２のエピトープに結合する抗体を包含する。この用語は更に、ＶＨが、第１の抗原を特異的に認識することができ、免疫グロブリン可変領域においてＶＨと対合しているＶＬが、第２の抗原を特異的に認識することができる抗体を含む。得られたＶＨ／ＶＬ対は、抗原１又は抗原２のいずれかに結合する。このようないわゆる「ツーインワン抗体」は、例えば、国際公開第２００８／０２７２３６号、同第２０１０／１０８１２７号、及びＳｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０，４７２－４８６、Ｏｃｔｏｂｅｒ ２