JP-2026077839-A - 制約されたＣＤ３結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物ならびに関連する方法および使用

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Abstract

【課題】CD3/TCR経路を標的とする抗体および治療薬を提供する。【解決手段】免疫グロブリンFc領域を含む第1の成分とCD3結合領域を含む第2の成分とを含む、多重特異性ポリペプチド構築物であって、CD3結合領域が、抗CD3抗体、または重鎖及び軽鎖可変重鎖領域を含むFv抗体断片である抗原結合断片であり；Fcが、第1のFcポリペプチドおよび第2のFcポリペプチドを含むヘテロ二量体Fcであり、抗CD3抗体または抗原結合断片が、ヘテロ二量体Fcの対向するポリペプチドに連結されており；第1および第2の成分が非切断可能リンカーによってカップリングされており、Fc領域がCD3結合領域に対してN末端側に位置付けられており；かつ第1の成分が第1の抗原結合ドメインを含み、第2の成分が第2の抗原結合ドメインを含み、抗原結合ドメインの各々が腫瘍関連抗原（TAA）に結合する、多重特異性ポリペプチド構築物である。【選択図】図１

Inventors

エッケルマンブレンダンピー．
カプランマイケルディー．
ウィリスケイトリンエム．
ティマージョーンシー．

Assignees

インヒブルクスバイオサイエンシズインコーポレイテッド

Dates

Publication Date: 20260513
Application Date: 20260219
Priority Date: 20180411

Claims (1)

この出願の明細書に記載された発明。

Description

関連出願の相互参照本願は、「制約されたCD3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物ならびに関連する方法および使用（MULTISPECIFIC POLYPEPTIDE CONSTRUCTS HAVING CONSTRAINED CD3 BINDING AND RELATED METHODS AND USES）」という名称の2018年4月11日に出願された米国仮出願第62/656,331号に基づく優先権を主張するものであり、その内容は、参照によって事実上その全体が組み入れられる。配列表の参照による組み入れ本願は、電子フォーマットで配列表と共に提出される。配列表は、212キロバイトのサイズの2019年4月10日に作成された744952000240SeqList.TXTという名称のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットでの情報は、参照によってその全体が組み入れられる。分野本発明は、制約されたCD3結合を有する多重特異性ポリペプチドに一般に関する。いくつかの態様において、多重特異性ポリペプチドの成分は、非切断可能リンカーによって接続されている。これらの多重特異性ポリペプチドを作製し、多様な治療的適用、診断的適用、および予防的適用において使用する方法も、提供される。背景標的細胞枯渇を引き起こす治療用抗体は、一般に、Fcγ受容体（FcγR）および補体タンパク質との相互作用を介して媒介されるエフェクター機能に頼っている。FcγRを発現しているエフェクター細胞は、主に、自然免疫系のものである。T細胞は、抗体によって媒介される標的細胞枯渇に関与する直接エフェクター細胞ではない。 CD3（表面抗原分類3）T細胞共受容体は、ε鎖、γ鎖、δ鎖、およびζ鎖と呼ばれる4種の異なるポリペプチド鎖から構成される多量体タンパク質である。CD3複合体は、T細胞受容体（TCR）の抗原結合a/b鎖と非共有結合的に会合する、T細胞受容体のシグナリングモジュールとして役立つ。 CD3の直接係合はT細胞活性化をもたらすため、多様な治療的適用および/または診断的適用のための望ましい標的である。従って、CD3/TCR経路を標的とする抗体および治療薬が必要とされている。概要本開示は、制約されたCD3結合を示す多重特異性ポリペプチド構築物を提供する。いくつかの態様において、多重特異性ポリペプチド構築物は、免疫グロブリンFc領域を含む第1の成分およびCD3結合領域を含む第2の成分から構成され、ここで、第1および第2の成分は、非切断可能リンカーのようなリンカーによってカップリングされており、Fc領域は、CD3結合領域に対してN末端側に位置付けられており；第1および第2の成分の一方または両方は、腫瘍関連抗原（TAA）に結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの態様において、CD3結合領域は、CD3（CD3ε）に結合する。いくつかの態様において、抗原結合ドメインは、多重特異性ポリペプチド構築物のFc領域に対してアミノ末端側および/またはCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている。いくつかの態様において、第1の成分は、第1の抗原結合ドメインを含み、第2の成分は、第2の抗原結合ドメインを含み、ここで、抗原結合ドメインの各々は、腫瘍関連抗原（TAA）に結合する。いくつかのケースにおいて、第1の抗原結合ドメインは、多重特異性構築物のアミノ末端に位置付けられており、第2の抗原結合ドメインは、多重特異性構築物のカルボキシ末端に位置付けられている。いくつかの態様において、第1の抗原結合ドメインは、多重特異性ポリペプチド構築物のFc領域に対してアミノ末端側および/またはCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている。提供された多重特異性ポリペプチド構築物の具体的な態様において、少なくとも1個の抗原結合ドメインは、多重特異性ポリペプチド構築物のCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている。 N末端からC末端へ順に、腫瘍関連抗原（TAA）に結合する第1の抗原結合ドメイン；免疫グロブリンFc領域；非切断可能リンカーのようなリンカー；CD3（CD3ε）に結合するCD3結合領域；および腫瘍関連抗原（TAA）に結合する第2の抗原結合ドメインを含む多重特異性ポリペプチド構築物が、本明細書中に提供される。N末端からC末端へ順に、免疫グロブリンFc領域；非切断可能リンカーのようなリンカー；CD3（CD3ε）に結合するCD3結合領域；および腫瘍関連抗原（TAA）に結合する抗原結合ドメインを含む多重特異性ポリペプチド構築物も、提供される。N末端からC末端へ順に、腫瘍関連抗原（TAA）に結合する抗原結合ドメイン；免疫グロブリンFc領域；非切断可能リンカーのようなリンカー；およびCD3（CD3ε）に結合するCD3結合領域を含む多重特異性ポリペプチド構築物が、提供される。提供された態様のいくつかにおいて、リンカーは、非切断可能リンカーである。いくつかの態様において、リンカーは、プロテアーゼによる切断に特異的な基質認識部位を含有していないリンカーである。提供された態様のいくつかにおいて、CD3結合領域のN末端側にFc領域を位置付けることは、CD3結合領域のCD3と結合する能力を低下させるかまたは防止する。いくつかの態様において、多重特異性ポリペプチド構築物の第1の成分（成分＃1）および第2の成分（成分＃2）は、連結されており、抗原結合ドメインがその同族抗原と結合しない限り、CD3との結合は許可されない。いくつかの態様において、成分＃1は、少なくとも1個の抗原結合ドメインおよびFc領域を含有している。いくつかの態様において、成分＃2は、CD3結合領域および抗原結合ドメインを少なくとも含有しており、前者は、（多重特異性構築物が、成分＃1または成分＃2の抗原結合ドメインによって認識される抗原に結合した時に）CD3に結合することができる。従って、記載されたようなCD3結合領域のFc領域との連結は、抗原結合ドメインがその同族抗原と結合しない限り、多重特異性ポリペプチド構築物が、CD3と結合せず、その他の方法でも係合しないことを確実にする。これは、CD3結合領域のT細胞との全身性の結合を防止し、CD3結合領域の結合能を抗原発現の部位に集中させるため、有利である。これは、末梢T細胞の主要な結合シンクを縮小するかまたは排除し、抗原発現の部位、例えば、腫瘍細胞または腫瘍微小環境へのより好都合な分布および局在を可能にする可能性があるため、有益である。抗原結合ドメインがその同族抗原と結合した時、多重特異性ポリペプチド構築物は、成分＃2を介して、抗原発現細胞とT細胞との間に免疫シナプスを形成することができる。この同時係合は、抗原依存的なT細胞の活性化、細胞傷害、サイトカイン放出、脱顆粒、および増殖を媒介する。いくつかの態様において、多重特異性ポリペプチド構築物は、FcγRと相互作用し、自然免疫エフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞傷害（ADCC）および抗体依存性細胞貪食（ADCP）を媒介することができる。いくつかの態様において、多重特異性ポリペプチド構築物は、補体タンパク質、即ち、C1qと相互作用し、補体依存性細胞傷害を媒介することができる。いくつかの態様において、提供された多重特異性ポリペプチド構築物の抗原結合ドメインによって認識される同族抗原は、腫瘍関連抗原（TAA）である。従って、提供された態様において、多重特異性ポリペプチド構築物は、免疫グロブリンFc領域を含む第1の成分およびCD3結合領域を含む第2の成分から構成され、ここで、第1および第2の成分は、非切断可能リンカーのようなリンカーによってカップリングされており、Fc領域は、CD3結合領域のN末端側に位置付けられており；第1および第2の成分の一方または両方は、腫瘍関連抗原（TAA）に結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの態様において、CD3結合領域は、CD3（CD3ε）に結合する。いくつかの態様において、抗原結合ドメインは、多重特異性ポリペプチド構築物のFc領域に対してアミノ末端側および/またはCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている。いくつかの態様において、第1の成分は、第1の抗原結合ドメインを含み、第2の成分は、第2の抗原結合ドメインを含み、ここで、抗原結合ドメインの各々は、腫瘍関連抗原（TAA）に結合する。いくつかのケースにおいて、第1の抗原結合ドメインは、多重特異性構築物のアミノ末端に位置付けられており、第2の抗原結合ドメインは、多重特異性構築物のカルボキシ末端に位置付けられている。いくつかの態様において、第1の抗原結合ドメインは、多重特異性ポリペプチド構築物のFc領域に対してアミノ末端側および/またはCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている。提供された多重特異性ポリペプチド構築物の具体的な態様において、少なくとも1個の抗原結合ドメインは、多重特異性ポリペプチド構築物のCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている。いくつかの態様において、CD3結合領域は、抗体または抗原結合断片である。具体的な態様において、抗体または抗原結合断片は、可変重鎖（VH）および可変軽鎖（VL）を含有している二本鎖ポリペプチドである。いくつかの態様において、抗体または抗原結合断片は、Fvである。具体的な態様において、Fvは、VH鎖とVL鎖との間に鎖間ジスルフィド結合を含有している、ジスルフィドによって安定化されたFv（dsFv）である。免疫グロブリンFc領域を含む第1の成分およびCD3結合領域を含む第2の成分を含む多重特異性ポリペプチド構築物であって、CD3結合領域が、抗CD3抗体、または可変重鎖領域（VH）および可変軽鎖領域（VL）を含むFv抗体断片である抗原結合断片であり；Fcが、第1のFcポリペプチドおよび第2のFcポリペプチドを含むヘテロ二量体Fcであり、抗CD3抗体または抗原結合断片のVHおよびVLが、ヘテロ二量体Fcの対向するポリペプチドに連結されており；第1および第2の成分が、非切断可能リンカーによってカップリングされており、Fc領域が、CD3結合領域のN末端側に位置付けられており；第1の成分が第1の抗原結合ドメインを含み、第2の成分が第2の抗原結合ドメインを含み、抗原結合ドメインの各々が腫瘍関連抗原（TAA）に結合する、多重特異性ポリペプチド構築物が、本明細書中に提供される。いくつかの態様において、CD3結合領域は、CD3（CD3ε）に結合する。いくつかの態様において、第1の抗原結合ドメインは、多重特異性構築物のFc領域に対してアミノ末端側に位置付けられており、第2の抗原結合ドメインは、多重特異性構築物のCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている。いくつかの態様において、多重特異性構築物は、N末端からC末端へ順に、腫瘍関連抗原（TAA）に結合する第1の抗原結合ドメイン；免疫グロブリンFc領域；非切断可能リンカー；CD3（CD3ε）に結合するCD3結合領域；および腫瘍関連抗原（TAA）に結合する第2の抗原結合ドメインを含む。免疫グロブリンFc領域を含む第1の成分およびCD3結合領域を含む第2の成分を含む多重特異性ポリペプチド構築物であって、CD3結合領域が、抗CD3抗体、または可変重鎖（VH）および可変軽鎖（VL）を含むジスルフィドによって安定化されたFv抗体断片（dsFv）である抗原結合断片であり；Fcが、第1のFcポリペプチドおよび第2のFcポリペプチドを含むヘテロ二量体Fcであり、抗CD3抗体または抗原結合断片のVHおよびVLが、ヘテロ二量体Fcの対向するポリペプチドに連結されており；第1および第2の成分が非切断可能リンカーによってカップリングされており、Fc領域がCD3結合領域のN末端側に位置付け