Search

JP-2026514551-A - がんの治療のための組み合わせ療法

JP2026514551AJP 2026514551 AJP2026514551 AJP 2026514551AJP-2026514551-A

Abstract

本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤と、Ｏｍｏｍｙｃ、その機能的に等価な改変体の組み合わせ物、Ｏｍｏｍｙｃまたは前記機能的に等価な改変体を含むコンジュゲート、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、前記ポリヌクレオチドを含むベクター、およびポリペプチドまたはコンジュゲートを分泌することができる細胞の組み合わせ物に関する。本発明は、本発明の組み合わせ物を含有する医薬組成物、およびそれらの医学的使用、具体的には、がんの治療におけるそれらの使用にも関する。

Inventors

  • ソウセック、ラウラ
  • ジュンティーニ、ファビオ
  • マッソ－ヴァレス、ダニエル

Assignees

  • ペプトミク エセ．エレ．
  • フンダシオ プリバダ インスティトゥト ディンベスティガシオ オンコロジカ デ バル エブロン
  • インスティテュシオ・カタラナ・デ・レセルカ・イ・エスチュディス・アヴァンカス

Dates

Publication Date
20260512
Application Date
20231024
Priority Date
20221025

Claims (15)

  1. ｉ）下記からなる群から選択される第１の構成要素： ａ）配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体； ｂ）配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体、および前記ポリペプチドまたは前記その機能的に等価な改変体の細胞取り込みを促進する化学部分を含むコンジュゲート； ｃ）ａ）の前記ポリペプチドまたはｂ）の前記コンジュゲートをコードするポリヌクレオチド； ｄ）ｃ）に記載の前記ポリヌクレオチドを含むベクター；及び ｅ）ａ）に記載の前記ポリペプチドまたはｂ）に記載の前記コンジュゲートを培地に分泌することができる細胞、 及び ｉｉ）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の構成要素 を含む組み合わせ物。
  2. 前記第１の構成要素が、前記配列番号１の配列を含むポリペプチドである、請求項１に記載の組み合わせ物。
  3. 前記配列番号１の機能的に等価な改変体が、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、および配列番号１０からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
  4. 前記ポリペプチドまたは前記その機能的に等価な改変体の細胞取り込みを促進する前記化学部分が、細胞透過性ペプチド配列であり、前記細胞透過性ペプチド配列および前記ポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体が、融合タンパク質を形成する、請求項１または３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  5. 前記コンジュゲートが、さらなる核局在化シグナルをさらに含む、請求項１または３～４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  6. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、フルゾパリブおよびイニパリブからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  7. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、請求項６に記載の組み合わせ物。
  8. 薬学的有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の組み合わせ物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  9. 医薬における使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の組み合わせ物または請求項８に記載の医薬組成物。
  10. がんの予防および／または治療における使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の組み合わせ物または請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 前記がんが、乳がんおよび膵臓がんからなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のための組み合わせ物または医薬組成物。
  12. 前記がんが、トリプルネガティブ乳がんおよび膵管腺癌からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用のための組み合わせ物または医薬組成物。
  13. 前記がんが、ＰＡＲＰ阻害剤に耐性のがんである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物または医薬組成物。
  14. 前記組成物が、全身に、好ましくは、静脈内に投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物または医薬組成物。
  15. 前記第１の構成要素が、静脈内に投与され、前記第２の構成要素が、経口で投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物または医薬組成物。

Description

本発明は、がんの分野、より具体的には、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤およびＯｍｏｍｙｃを含む組み合わせ物、ならびに医薬における、より具体的にはがんの予防および／または治療における、その使用に関する。 発明の背景 がんは、２０２０年に、ほぼ１０００万人の死亡を占める、世界中の死亡の主な原因である。これは、異常な細胞の制御されない成長によって特徴付けられる疾患の大きなサブセットである。ＤＮＡ損傷は、がん発生についての原因因子の１つであり、特有のＤＮＡ修復システムにおける突然変異は、さまざまながん型に対する易罹患性を上昇させる。 抗がん薬は、がん形質の全パネルを標的にするように設計されている。過去１０年にわたって、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は、臨床に入ったＤＮＡ損傷応答を標的にする最初の薬物になっている。４つのＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブおよびタラゾパリブ）が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認されている。 ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ一本鎖切断の塩基除去修復に関与するＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２酵素の触媒活性を阻害する。ＰＡＲＰ阻害は、一本鎖切断の蓄積に至り、最終的に、二本鎖切断をもたらす。触媒阻害に加えて、ＰＡＲＰ阻害剤は、一本鎖切断におけるＰＡＲＰ酵素－ＤＮＡ複合体を捕捉し、二本鎖切断をもたらす。ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼの捕捉は、抗腫瘍活性の主要なメカニズムと考えられる。ＰＡＲＰ阻害は、相同組換え欠損、例えば、病原性の乳がんＢＲＣＡ－１またはＢＲＣＡ－２突然変異を保有する細胞において特に有効である。 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、広範囲のがん型、例えば、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がんおよび小細胞肺癌の治療において有効性を示しており、さらなる適応症を探索するために臨床試験中である。 一般に、ＤＮＡ修復欠損に起因する高レベルの複製ストレスおよびゲノム不安定性、ならびに／または複製開始点の癌遺伝子が誘導する増加を有するがんは、ＰＡＲＰ阻害剤に特に応答性である。しかしながら、克服すべき課題が依然として存在する。 ＰＡＲＰ阻害剤に対する薬物耐性および有害作用は、臨床診療における高頻度の問題であり、長期治療を制限し得る。 したがって、がんの治療のための新規の改善された治療アプローチを開発する、従来技術における必要性が依然として存在する。 発明の簡単な概要 第１の態様において、本発明は、 ｉ）下記からなる群から選択される第１の構成要素： ａ）配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体； ｂ）配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体、およびポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体の細胞取り込みを促進する化学部分を含むコンジュゲート； ｃ）ａ）のポリペプチドまたはｂ）のコンジュゲートをコードするポリヌクレオチド； ｄ）ｃ）に記載のポリヌクレオチドを含むベクター；ならびに ｅ）ａ）に記載のポリペプチドまたはｂ）に記載のコンジュゲートを培地に分泌することができる細胞 及び ｉｉ）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の構成要素 を含む組み合わせ物に関する。 第２の態様において、本発明は、薬学的有効量の本発明に記載の組み合わせ物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。 第３の態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明に記載の組み合わせ物または本発明に記載の医薬組成物に関する。 第４の態様において、本発明は、がんの予防および／または治療における使用のための、本発明に記載の組み合わせ物または本発明に記載の医薬組成物に関する。 ３つのトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）細胞株に対するＯｍｏｍｙｃおよびオラパリブの間の相乗的な組み合わせを表す棒グラフ。（Ａ）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１；（Ｂ）ＳＵＭ１４９；（Ｃ）ＭＸ－１。膵管腺癌（ＰＤＡＣ）ＭＩＡ－ＰＡＣＡ－２細胞株におけるＯｍｏｍｙｃおよびオラパリブの間の相乗的な組み合わせを表す棒グラフ。３つのトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）細胞株に対するＯｍｏｍｙｃおよびタラゾパリブの間の相乗的な組み合わせを表す棒グラフ。（Ａ）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１；（Ｂ）ＳＵＭ１４９；（Ｃ）ＭＸ－１。ＳＵＭ１４９ ＣＤＸモデルからの予備的なインビボデータを表すドットプロット。統計学的有意性を、一元配置分散分析およびチューキー多重比較検定を介して決定した（＊＝ｐ値＜０．０５、＊＊＝ｐ値＜０．０１、＊＊＊＝ｐ値＜０．００１、＊＊＊＊＝ｐ値＜０．００１）。 本発明は、がんの予防および治療のための新しい治療用組み合わせ物の提供に関する。 他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。 本発明のある態様に関して開示されるすべての実施形態は、他の態様に適用可能である。 本発明の組み合わせ物および医薬組成物 本明細書で提供されるおよび本発明のあらゆる他の態様における定義は、本発明全体に等しく適用可能である。 本発明者らは、意外なことに、ＯｍｏｍｙｃおよびＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせ物が、がんを治療する際に相乗効果を有することを見出した。本発明者らは、ＯｍｏｍｙｃおよびＰＡＲＰ阻害剤オラパリブの組み合わせ物が、トリプルネガティブ乳がん細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＳＵＭ１４９およびＭＸ－１の生存率；ならびにまたＭＩＡ－ＰＡＣＡ－２膵管腺癌細胞株の生存率を相乗的に減少させることを示した。この相乗効果は、用量にかかわらず維持され（図１および２）、有益な効果、特に、その構成要素のそれぞれと比べて本発明の組成物の治療効果の増加をもたらし、その結果、より低い用量の構成要素のそれぞれを用いて同じ効果に達し、それにより、本発明の組成物を受けている対象に対する副作用を低減することができる。 さらにまた、本発明者らは、意外なことに、Ｏｍｏｍｙｃがオラパリブ耐性を反転させることができ、このようにして、ＰＡＲＰ阻害剤に対する感受性を増強し、ＰＡＲＰ阻害剤による治療の主な欠点の１つであるＰＡＲＰ阻害剤耐性を克服することを見出した。本発明の組み合わせ物は、ＰＡＲＰ阻害剤に基づく療法に応答性であり得る集団を拡大する。 したがって、ＯｍｏｍｙｃとＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせ物は、ＢＲＣＡ突然変異型および野生型腫瘍両方の治療のための、ならびにＰＡＲＰ阻害剤に耐性の腫瘍を治療するための、有効な療法であり得る。 そのため、第１の態様において、本発明は、 ｉ） ａ）配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体； ｂ）配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体、およびポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体の細胞取り込みを促進する化学部分を含むコンジュゲート； ｃ）ａ）のポリペプチドまたはｂ）のコンジュゲートをコードするポリヌクレオチド； ｄ）ｃ）に記載のポリヌクレオチドを含むベクター；ならびに ｅ）ａ）に記載のポリペプチドまたはｂ）に記載のコンジュゲートを培地に分泌することができる細胞 からなる群から選択される第１の構成要素； 及び ｉｉ）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の構成要素 を含む組み合わせ物に関する。 本発明によれば、「組み合わせ物」という表現は、例えば、単一製剤として製剤化された組成物における、組み合わせ調製物としての共同使用のために組み合わされ得る「タンクミックス」などの構成要素のそれぞれの別々の製剤から構成される組み合わせ混合物における、および逐次的な様式で適用される、すなわち、数時間もしくは数日または同時投与などのかなり短い期間で一方が他方の後に適用される場合の単一の活性成分の組み合わせ使用における、化合物（ｉ）および（ｉｉ）のさまざまな組み合わせを表す。本発明において、化合物（ｉ）は、治療有効量の配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体を指すか、あるいは配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体、およびポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体の細胞取り込みを促進する化学部分を含むコンジュゲートを指すか、あるいはポリペプチドまたはコンジュゲートをコードするポリヌクレオチドを指すか、あるいはポリヌクレオチドを含むベクターを指すか、あるいはポリペプチドまたはコンジュゲートを培地に分泌することができる細胞を指す。本発明において、化合物（ｉｉ）は、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤を指す。好ましくは、化合物（ｉ）および（ｉｉ）を適用する順序は、本発明を機能させるために必須ではない。 組み合わせ物は、構成要素のそれぞれが、個々に、製剤化および包装されている、パーツのキットであってもよい。 化合物（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせ物は、その同時投与、別々の投与、または逐次的な投与のために製剤化され得る。具体的には、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに非常に近接した時に投与される。さらにまた、化合物は、同じもしくは異なる剤形で、または同じもしくは異なる投与経路によって投与され、例えば、一方の化合物は、経口で投与することができ、他方の化合物は、静脈内に投与することができる。好ましくは、化合物（ｉ）は、静脈内に投与され、化合物（ｉｉ）は、経口で投与される。別の実施形態において、化合物（ｉ）および（ｉｉ）は、静脈内に投与される。 ２つの化合物（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせ物は、 － 同じ医薬製剤の一部であり、従って２つの化合物が常に同時に投与される組み合わせ物として、 － それぞれ、物質の一方と、同時に、逐次的に、または別々に投与される可能性を生じさせる、２つの単位の組み合わせ物として、 投与することができる。 具体的な実施形態において、本発明の組み合わせ物の化合物（ｉ）は、化合物（ｉｉ）と独立して投与される、すなわち、同じ時であるが、２つの単位で、投与される。 別の具体的な実施形態において、本発明の組み合わせ物の化合物（ｉ）が最初に、次いで化合物（ｉｉ）が投与される、すなわち、化合物（ｉｉ）は、別々にまたは逐次的に投与される。 さらに別の具体的な実施形態において、本発明の組み合わせ物の化合物（ｉｉ）が最初に、次いで化合物（ｉ）が投与される、すなわち、化合物（ｉ）は、定義される通り、別々にまたは逐次的に投与される。 別々に投与される場合、本発明の組み合わせ物の化合物（ｉ）および（ｉｉ）は、互いにある時間以内に、例えば、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間以内に投与することができる。別の実施形態において、本発明の組み合わせ物の化合物（ｉ）および（ｉｉ）は、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４日以内、好ましくは、互いに１日以内、より好ましくは、互いに１０日以内に投与することができる。好ましい実施形態において、化合物（ｉｉ）は、化合物（ｉ）の最初の投与の１０日後に投与される。ある実施形態において、第１の化合物の投与は、第２の化合物の投与を開始する前に中止される。 別の態様において、本発明は、相乗有効量の本発明の第１の態様に記載の第１の構成要素およびＰＡＲＰ阻害剤を含む組み合わせ物または医薬組成物に関する。 本発明の組み合わせ物の化合物（ｉ） 好ましい実施形態において、本発明の化合物（ｉ）は、配列番号１の配列を含むポリペプチドまたはその機能的に等価な改変体、より好ましくは、配列番号１の配列を含むポリペプチドである。 「ポリペプチド」および「ペプチド」という用語は、任意