JP-2026514585-A - 肺線維化予防又は治療のためのペキシダルチニブとニンテダニブの併用療法

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Abstract

本発明は、肺線維化予防又は治療のためのペキシダルチニブとニンテダニブの併用療法に関する。【選択図】図１

Inventors

イ、ユン－ジン
イ、ヘ－ジュン
キム、ジヒ
ナム、ジェギョン

Assignees

コリアインスティテュートオブラジオロジカルアンドメディカルサイエンシズ

Dates

Publication Date: 20260512
Application Date: 20240426
Priority Date: 20230428

Claims (5)

薬学的有効量のペキシダルチニブ（Pexidartinib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、肺線維症の予防又は治療のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ニンテダニブ（Nintedanib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と併用投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
前記ペキシダルチニブは、下記化学式１で表される化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ニンテダニブは、下記化学式２で表される化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ペキシダルチニブ（Pexidartinib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、ニンテダニブ（Nintedanib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と同時、順次又は逆順に併用投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。

Description

本発明は、肺線維化予防又は治療のためのペキシダルチニブとニンテダニブの併用療法に関する。肺線維症とは、線維質結合組織が肺で増殖することにより、正常な肺構造が破壊され、肺組織が硬化及び悪化した状態を意味する。とりわけ、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis）は、慢性炎症細胞が肺胞壁に侵入して様々な変化を起こし、肺を硬くすることにより、肺組織に深刻な構造的変化を起こし、順次肺機能を悪化させる疾患である。現在まで効果的な治療法はない。また、切除術が行えないＮＳＣＬＣ腫瘍患者に放射線療法が頻繁に用いられるが、それはしばしば放射線誘発性肺線維症（radiation-induced pulmonary fibrosis, RIPF）を引き起こす。現在まで、ある程度効果のある化合物として、ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂを有効成分とするＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社のＯｆｅｖが肺機能低下を遅らせることが知られているが、より効果に優れる薬物を開発する必要性が高まっている。ブレオマイシンにより肺線維化を誘導したマウスに、ニンテダニブ（Nintedanib）投与、ペキシダルチニブ（Pexidartinib: IM-1）投与及びニンテダニブとペキシダルチニブの併用投与（Nin+IM-1）を行い、Ｍｉｃｒｏ－ＣＴ撮影により肺線維化を抑制する効果を確認した図である。ブレオマイシンにより肺線維化を誘導したマウスに、ニンテダニブ投与、ペキシダルチニブ投与及びニンテダニブとペキシダルチニブの併用投与を行い、Ｈ＆Ｅ及びＭａｓｓｏｎ’ｓＴｒｉｃｈｒｏｍｅ染色により確認した炎症の程度と線維化の程度を示すグラフである。ブレオマイシンにより肺線維化を誘導したマウスに、ニンテダニブ投与、ペキシダルチニブ投与及びニンテダニブとペキシダルチニブの併用投与を行い、各薬物投与群における生存率を確認した結果を示す図である。放射線照射により肺線維化を誘導したマウスに、ニンテダニブ（Nintedanib）投与、ペキシダルチニブ（Pexidartinib）投与及びニンテダニブとペキシダルチニブの併用投与を行い、Ｍｉｃｒｏ－ＣＴ撮影により放射線照射による肺線維化を抑制する効果を確認した図である。放射線照射により肺線維化を誘導したマウスに、ニンテダニブ（Nintedanib）投与、ペキシダルチニブ（Pexidartinib）投与及びニンテダニブとペキシダルチニブの併用投与を行い、Ｈ＆Ｅ及びＭａｓｓｏｎ’ｓＴｒｉｃｈｒｏｍｅ染色により確認した炎症の程度と線維化の程度を示すグラフである。以下、これらを具体的に説明する。なお、本発明で開示される各説明及び実施形態はそれぞれ他の説明及び実施形態にも適用される。すなわち、本発明で開示される様々な要素のあらゆる組み合わせが本発明に含まれる。また、以下の具体的な記述に本発明が限定されるものではない。また、当該技術分野における通常の知識を有する者であれば、通常の実験のみを用いて本発明に記載された本発明の特定の態様の多くの等価物を認識し、確認することができるであろう。さらに、その等価物も本発明に含まれることが意図されている。さらに、本明細書全体にわたって多くの論文及び特許文献が参照されており、その引用が示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容はその全体が本明細書に参照として組み込まれており、それにより本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。本発明の一態様は、ペキシダルチニブ（Pexidartinib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、ニンテダニブ（Nintedanib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を併用する、肺線維化予防、改善又は治療のための療法である。本発明の他の態様は、ペキシダルチニブ（Pexidartinib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含有する、肺線維化予防又は治療のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ニンテダニブ（Nintedanib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と併用投与されることを特徴とする、薬学的組成物である。本発明のさらに他の態様は、ニンテダニブ（Nintedanib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含有する、肺線維化予防又は治療のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ペキシダルチニブ（Pexidartinib）又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と併用投与されることを特徴とする、薬学的組成物である。本発明のペキシダルチニブは、ＰＬＸ３３９７又はＴｕｒａｌｉｏ（商品名）などともいい、市販されている化合物であり、化学式１の構造を有する。前記ペキシダルチニブのＩＵＰＡＣＮａｍｅは５－（（５－ｃｈｌｏｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－Ｎ－（（６－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ａｍｉｎｅである。ペキシダルチニブは、ＣＳＦ－１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＴ３を特異的に阻害する分子標的薬であり、癌細胞の増殖阻害及び転移抑制効果などを示すことが知られている。本発明において、ペキシダルチニブは「ＩＭ－１」ともいう。本発明のニンテダニブは、ＢＩＢＦ１１２０、Ｖａｒｇａｔｅｆ、Ｏｆｅｖ（商品名）などともいい、市販されている化合物であり、化学式２の構造を有する。前記ニンテダニブのＩＵＰＡＣＮａｍｅはＭｅｔｈｙｌ（３Ｚ）－３－｛［（４－｛ｍｅｔｈｙｌ［（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ａｃｅｔｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］（ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ｝－２－ｏｘｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅである。なお、本発明の化合物は、特定構造式を有する化合物だけでなく、そのクラスレート（clathrates）、水和物、溶媒和物又は多形体が含まれる意味である。また、本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩が言及されていない場合、本発明の化合物の薬学的に許容される塩が含まれる意味である。一実施例において、本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な化合物（例えば、他の立体異性体が実質的に存在しないもの（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上又は９９％ｅｅ以上））として存在するが、これに限定されるものではない。「水和物（hydrate）」とは、非共有分子間力で結合された化学量論又は非化学量論量の水を含む本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を意味する。「クラスレート（clathrate）」とは、ゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を閉じ込める空間（例えば、チャネル（channel））を含む結晶格子の形態の本発明の化合物又はその塩を意味する。「薬学的に許容される」又は「薬剤学的に許容される」とは、薬学的製剤として用いるのに適することを意味し、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応もしくはその他の問題、又は合併症を引き起こすことなくヒト及び動物の組織に接触させて用いることができ、合理的な利益／リスク比を有する化合物、物質、組成物及び／又は投与形態を示すために用いられる。本発明における「薬学的に許容される塩」又は「薬剤学的に許容される塩」とは、親（parent）化合物がその酸又は塩基塩を生成することにより変形した当該化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基のミネラル又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的に許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素塩、硫酸塩、スルホン酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、ステアリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸塩、メチルアミノ、メタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの製薬分野で通常用いられる塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形態の前記化合物を水中で、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、それらの混合物などの有機希釈剤中で十分な量の好適な塩基又は酸と反応させることにより作製することができる。「溶媒和物」又は「薬学的に許容される溶媒和物」とは、少なくとも１つの溶媒分子と化合物の結合により形成された溶媒和物を意味する。溶媒和物には、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。本発明による薬学的組成物は、薬学的分野における通常の方法により製造することができる。前記薬学的組成物は、剤形に応じて薬学的に許容される適切な担体と配合してもよく、必要に応じて、賦形剤、希釈剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、結合剤、崩壊剤、溶剤などをさらに含んでもよい。前記適切な担体などは、本発明による化合物の活性及び特性を阻害しないものであり、投与形態及び剤形に応じて異なるものが選択されてもよい。本発明の薬学的組成物は、薬学的組成物の製造に通常用いられる適切な担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含んでもよい。薬学的に許容される担体を含む組成物は、経口又は非経口の様々な剤形である。製剤化する場合は、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製される。経口用固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられ、これらの固形製剤は、少なくとも１つの化合物に少なくとも１つの賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロース（sucrose）又はラクトース（lactose）、ゼラチンなどを混合して調製される。また、通常の賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。経口用液体製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、通常用いられる通常の希釈剤である水、流動パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。非経口用製剤としては、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が挙げられる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（propylene glycol）、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（witepsol）、マクロゴール、ツイーン（tween）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。また、本発明の薬学的組成物は、これらに限定されるものではないが、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、凍結乾燥製剤及び坐剤からなる群から選択されるいずれかの剤形を有する。本発明による薬学的組成物の各構成成分は、薬学的に有効な量で薬学的組成物に含まれる。「薬学的に有効な量」とは、医学的用途に適用できる合理的な利益／リスク比で血管透過性の増加を抑制又は緩和するのに十分な量を意味し、有効用量レベルは、個体の種類及び重症度、年齢、性別、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与