JP-2026514593-A - 環状Ｄ－ペプチド、その誘導体、組成物及び使用

Abstract

本開示は、環状Ｄ－ペプチド、その誘導体、組成物及び組み合わせに関する。具体的には、環状ペプチド、その組成物及び誘導体は、ビリルビンレベルを増加させないことが可能である。本開示はまた、増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、環状ペプチド、その誘導体、組成物及び組み合わせの使用を提供する。 【選択図】なし

Inventors

• デヴァリー ヨラム

Assignees

• イミューン システム キー リミテッド

Dates

Publication Date

20260512

Application Date

20240502

Priority Date

20230503

Claims (20)

1. 配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む環状ペプチド又はその任意の機能的誘導体であって、前記ペプチドのアミノ酸残基が、Ｄ－アミノ酸残基である、環状ペプチド。
2. ｎ個のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を更に含み、前記ペプチドが、構造：シクロ（Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－ｎ（ＰＥＧ））（式中、ｎが、ＰＥＧ部分の数であり、１～１０の整数である）を有する、請求項１に記載の環状ペプチド。
3. ｎが１であり、前記環状ペプチドが、配列番号２によって示されるアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の環状ペプチド。
4. ｎが３であり、前記環状ペプチドが、配列番号３によって示されるアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の環状ペプチド。
5. ｎが５であり、前記環状ペプチドが、配列番号４によって示されるアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の環状ペプチド。
6. ｎ個のサルコシン（Ｓａｒ）残基を更に含み、前記ペプチドが、構造：シクロ（Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－ｎ（Ｓａｒ））（式中、ｎが、Ｓａｒ残基の数であり、１～１０の整数である）を有する、請求項１に記載の環状ペプチド。
7. ｎが１であり、前記環状ペプチドが、配列番号５によって示されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の環状ペプチド。
8. ｎが３であり、前記環状ペプチドが、配列番号６によって示されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の環状ペプチド。
9. ｎが５であり、前記環状ペプチドが、配列番号７によって示されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の環状ペプチド。
10. 配列番号８によって示されるアミノ酸を含む、請求項１に記載の環状ペプチド。
11. ｎ個のグリシン（Ｇｌｙ）残基を更に含み、前記ペプチドが、構造：シクロ（Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－ｎ（Ｇｌｙ））（式中、ｎが、Ｇｌｙ残基の数であり、１～１０の整数である）を有する、請求項１に記載の環状ペプチド。
12. ｎが３であり、前記環状ペプチドが、配列番号９によって示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の環状ペプチド。
13. ｎが５であり、前記環状ペプチドが、配列番号１０によって示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の環状ペプチド。
14. 前記ペプチドが、少なくとも１種の治療用化合物に直接的若しくは間接的に結合又はコンジュゲートされている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の環状ペプチド。
15. 配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド、又はその任意の機能的誘導体、又はその任意のビヒクル、マトリックス、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子を含む組成物であって、前記ペプチドのアミノ酸残基がＤ－アミノ酸残基であり、任意選択で、前記組成物が、少なくとも１種の担体、希釈剤、賦形剤、添加剤、安定剤、緩衝剤、塩、溶媒、結合剤及び／又は防腐剤を更に含む、組成物。
16. 前記少なくとも１種の環状ペプチドが、請求項２～１４のいずれか一項に記載のものである、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記組成物が、医薬組成物である、請求項１５又は１６に記載の組成物。
18. 配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド、又はその任意の機能的誘導体、又はその任意のビヒクル、マトリックス、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ペプチドのアミノ酸残基がＤ－アミノ酸残基であり、前記医薬組成物が、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び／又は添加剤を更に含む、医薬組成物。
19. 前記少なくとも１種の環状ペプチドが、請求項２～１４のいずれか一項に記載のものである、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 少なくとも１種の増殖性障害の治療、予防、改善、低減、又は発症遅延のための方法において使用するための、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。

Description

本開示は、新規環状Ｄ－ペプチド、並びに増殖性疾患の治療のためのその誘導体、組成物及び使用に関する。 現在開示されている主題の背景として関連するとみなされる参考文献を、以下に列挙する。 －［１］国際公開第２００６／０４６２３９号 －［２］国際公開第２００７／１２２６２２号 －［３］国際公開第２００７／０９１２４０号 －［４］国際公開第２００８／０７５３４９号 －［５］Ｓａｎｄｌｅｒ，Ｕ．ら、２０１０、Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＩＳＳＮ：１７９０－５１２５。 －［６］Ｓａｎｄｌｅｒ，Ｕ．ら、２０１０、Ｊ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ８：３２７－３３９。 －［７］国際公開第２０１５／０８３１６７号 －［８］国際公開第２０１７／１３４６６８号 本明細書における上記の参考文献の認識は、これらが現在開示されている主題の特許性にいかなる形でも関連していることを意味するものとして推論されるべきではない。 発明の背景 ヒト胸腺に特有のｃＤＮＡによってコードされる「Ｔ１０１」と呼ばれるペプチドは、以前に同定された。このペプチド及びその誘導体は、とりわけ免疫系の刺激物質としてのＴ１０１の役割を介してがん治療に関与しているとされた（国際公開第２００６／０４６２３９号、［１］）。国際公開第２００６／０４６２３９号は、Ｔ１０１が免疫系を刺激し、腫瘍サイズを減少させることができることを実証しており、ペプチドががん細胞の増殖に影響を及ぼすことを示唆している。国際公開第２００６／０４６２３９号はまた、例えば、標準的な化学療法の過程で患者を保護する際の、Ｔ１０１の免疫に基づく役割を示唆している。 Ｔ１０１を使用することによるがんの治療はまた、国際公開第２００７／１２２６２２号［２］において示唆され、これは、とりわけ、種々の型の腫瘍の発生に対するＴ１０１の効果を実証する。ペプチドＴ１０１はまた、免疫疾患の治療に関する国際公開第２００７／０９１２４０号［３］、並びにＴ１／ＳＴ２受容体を有する細胞が関与する疾患の治療又は予防に関する国際公開第２００８／０７５３４９号［４］及びＳａｎｄｌｅｒらによる刊行物［５－６］に記載された。 加えて、「Ｎｅｒｏｆｅ」と呼ばれるＴ１０１のペプチド誘導体は、インビトロで、がん細胞によるがん転移に関連することが知られているタンパク質の分泌を減少させ、がん細胞の遊走を直接阻害することが報告されている。更に、ペプチドは、がん患者における血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の血清レベルに影響を及ぼすことが示され（国際公開第２０１５／０８３１６７号、［７］）、がん転移を予防又は治療する方法における使用が示唆された。 更に、上記の「Ｎｅｒｏｆｅ」と呼ばれるペプチドはまた、国際公開第２０１７／１３４６６８［８］において、細胞死の促進に寄与するＥＲストレスの誘導に関与することが示され、治療されたがん患者において、投与された抗がん剤の標準治療用量を減少させることが示唆された。 第１の態様では、本開示は、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む環状ペプチド又はその任意の機能的誘導体を提供し、ペプチドのアミノ酸残基はＤ－アミノ酸残基である。 更なる態様では、本開示は、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド、又はその任意の機能的誘導体、又はその任意のビヒクル、マトリックス、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子を含む組成物を提供し、ペプチドのアミノ酸残基はＤ－アミノ酸残基であり、任意選択で、組成物は、少なくとも１種の担体、希釈剤、賦形剤、添加剤、安定剤、緩衝剤、塩、溶媒、結合剤及び／又は防腐剤を更に含む。 別の態様では、本開示は、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド、又はその任意の機能的誘導体、又はその任意のビヒクル、マトリックス、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子を含む医薬組成物を提供し、ペプチドのアミノ酸残基はＤ－アミノ酸残基であり、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び／又は添加剤を更に含む。 追加の態様では、本開示は、少なくとも１種の増殖性障害の治療、予防、改善、低減又は発症遅延を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド、又はその任意の機能的誘導体、又はその任意のビヒクル、マトリックス、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、又はそれらを含む任意の組成物を投与する工程を含み、ペプチドのアミノ酸残基はＤ－アミノ酸残基である、方法を提供する。 更に別の態様では、本開示は、治療有効量の、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む環状ペプチド（ペプチドのアミノ酸残基がＤ－アミノ酸残基である）を投与する工程を含む、少なくとも１種の増殖性障害の治療、予防、改善、低減又は発症遅延のための方法において、それを必要とする対象に対して使用するための環状ペプチド、又はその任意の機能的誘導体、又はその任意のビヒクル、マトリックス、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、又はそれらを含む任意の組成物を提供する。 更なる態様では、本開示は、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド又はその任意の機能的誘導体（ペプチドのアミノ酸残基はＤ－アミノ酸残基である）と、少なくとも１種の抗がん剤又はその任意の薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ組成物を提供する。 更なる態様では、本開示は、少なくとも１種の増殖性障害の治療、予防、改善、低減、又は発症遅延のための方法であって、それを必要とする対象に対して、治療有効量の、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド又はその任意の機能的誘導体（ペプチドのアミノ酸残基がＤ－アミノ酸残基である）、少なくとも１種の抗がん剤、又はその薬学的に許容される塩、又はその任意の組成物、キット、若しくは組み合わせを投与する工程を含む、方法を提供する。 別の態様では、本開示は、 （ａ）配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド又はその任意の機能的誘導体と、少なくとも１種の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩とを含み、ペプチドのアミノ酸残基がＤ－アミノ酸残基又はその任意の薬学的に許容される塩であり、任意選択で第１の剤形に含まれるものと、 （ｂ）少なくとも１種の抗がん剤であって、任意選択で、第２の剤形に含まれるものと、を含むキットを提供する。 更なる態様では、本開示は、高ビリルビンレベルを示す対象における少なくとも１種の増殖性障害の治療、予防、改善、低減又は発症遅延のための方法であって、治療有効量の、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド、又はその任意の機能的誘導体、又はその薬学的に許容される塩、又はその任意の組成物、キット、若しくは組み合わせを対象に投与する工程を含む、方法を提供する。 別の態様では、本開示は、高ビリルビンレベルを治療するための少なくとも１種の薬剤で治療される対象における少なくとも１種の増殖性障害の治療、予防、改善、低減又は発症遅延のための方法であって、治療有効量の、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む少なくとも１種の環状ペプチド（ペプチドのアミノ酸残基がＤ－アミノ酸残基である）、又はその任意の機能的誘導体、又はその薬学的に許容される塩、又はその任意の組成物、キット、若しくは組み合わせを対象に投与する工程を含む、方法を提供する。 本明細書に開示されている主題をより良く理解し、実際にそれがどのように実行され得るかを例示するために、添付の図面を参照して、非限定的な例としてのみ、実施形態をここで説明する。 Ｎｅｒｏｆｅ及びその誘導体で処理した後のＳＨＳＹ５Ｙ、ＭＤＡ２３１及びＳＫＢＲ３細胞の細胞生存率である。細胞を以下のように処理した：無処理（Ｃ）、Ｎｅｒｏｆｅ誘導体１による処理（１）、Ｎｅｒｏｆｅ誘導体２による処理（２）、Ｎｅｒｏｆｅ誘導体３による処理（３）、Ｎｅｒｏｆｅ誘導体４による処理（４）、Ｎｅｒｏｆｅ誘導体５による処理（５）、Ｎｅｒｏｆｅ誘導体６による処理（６）、Ｎｅｒｏｆｅ誘導体７による処理（７）、及び元のＮｅｒｏｆｅペプチドによる処理。ＣＴ２６細胞を注射したマウスの腫瘍体積の増加倍率である。 本開示は、初めての、強い治療効果を特にがん細胞に対して示すＤ－環状ペプチド及びそのいくつかの誘導体に関する。 第１の態様では、本開示は、配列番号１によって示されるアミノ酸配列Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓを含む環状ペプチド又はその任意の機能的誘導体を提供し、ペプチドのアミノ酸残基はＤ－アミノ酸残基である。 本明細書で使用される場合、用語「環状ペプチド」は、配列番号１によって示されるアミノ酸配列（すなわち、全てＤ立体配座のアミノ酸配列Ｔｒｐ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｒｐ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ）を含むペプチド分子、又は例えば、本明細書で「ｄＴＣＡｐＦ」又は「Ｎｅｒｏｆｅ」と呼ばれる配列番号１～１０のいずれか１つによって示されるアミノ酸を含むその任意の誘導体を包含し、アミノ酸配列は環構造を形成する。本開示による環状ペプチドはまた、配列番号１によって示されるアミノ酸配列の機能的誘導体（例えば、配列番号２～１０のいずれか１つによって示されるアミノ酸を含む）又は環状ペプチドの薬学的に許容される塩に関する。本明細書で定義される環状ペプチドの任意の薬学的に許容される塩が、本開示に包含される。 いくつかの実施形態では、環状ペプチド又はその機能的誘導体は、配列番号１の対応する配列と少なくとも７０％、又は８０％、又は９０％、又は９５％の同一性を有するアミノ酸を含む。いくつかの具体的な実施形態では、本開示の環状ペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列からなる。 いくつかの実施形態では、本開示の環状ペプチドは、ｎ個のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を更に含み、ペプチドは、構造：シクロ（Ｔｒｐ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－ｎ（ＰＥＧ））（式中、ｎは、ＰＥＧ部分の数であり、１～１０の整数である）を有する。 いく