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JP-2026514609-A - 抗ＴＲＥＭ１抗体剤、組成物及びこれらの使用

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Abstract

ＴＲＥＭ１に特異的に結合する抗体剤、該抗体剤をコードする核酸、該抗体剤を含む組成物、並びに該抗体剤を作製及び使用する方法が、本明細書に提供される。

Inventors

  • ブサット，マーワ
  • バルマ，ムクンド・マーダブ
  • ウィルツィウス，ステファニー
  • ズアーンドーファー，サラ
  • フィアロ，ジュアン・ロペス
  • グオ，シーヤン
  • ホニッグ，ジェラード・シュテファン
  • ジョンソン，クリステン
  • リー，ピン
  • リタリエン，ローレンス
  • マグラム，ジャンヌ
  • ストランスキー，ニコラ

Assignees

  • セルシウス・セラピューティクス・インコーポレーテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240421
Priority Date
20230421

Claims (20)

  1. 骨髄性細胞に発現するヒト誘発性受容体１（ＴＲＥＭ１）に結合する抗体剤であって、 （ａ）配列番号１８に見出される配列に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を集合的に有する、及び／又は配列番号１８に見出される配列と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を集合的に含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する軽鎖、並びに／又は （ｂ）配列番号１４に見出される配列に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を集合的に有する、及び／又は配列番号１４に見出される配列と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を集合的に含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する重鎖 を含む、抗体剤。
  2. 前記軽鎖（ＬＣ）が、 （ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列、配列番号１９に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号１９と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列を有する、ＬＣ ＣＤＲ１、 （ｉｉ）ＧＡＳのアミノ酸配列又はＧＡＳのアミノ酸配列と比べて１若しくは２個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列を有する、ＬＣ ＣＤＲ２、及び （ｉｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列、配列番号２０に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２０と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列を有する、ＬＣ ＣＤＲ３ を含む、請求項１に記載の抗体剤。
  3. 前記重鎖（ＨＣ）が、 （ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列、配列番号１５に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号１５と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列を有する、ＨＣ ＣＤＲ１、 （ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列、配列番号１６に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号１６と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列を有する、ＨＣ ＣＤＲ２、及び （ｉｉｉ）配列番号１７のアミノ酸配列、配列番号１７に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号１７と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列を有する、ＨＣ ＣＤＲ３ を含む、請求項１又は２に記載の抗体剤。
  4. 前記軽鎖が、配列番号１８に見出される配列に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を集合的に有する、及び／又は配列番号１８に見出される配列と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を集合的に含む、１、２、３又は４つのＦＲ領域を含む可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体剤。
  5. 前記軽鎖が、配列番号２５、２６、２７若しくは２８のうちの１つのアミノ酸配列、配列番号２５、２６、２７若しくは２８のうちの１つに少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２５、２６、２７若しくは２８のうちの１つと比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列をそれぞれ独立して有する、１、２、３又は４つのＦＲ領域を含む、可変領域（ＶＬ）を含む、請求項４に記載の抗体剤。
  6. （ｉ）配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２５と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含む、アミノ酸配列及び／又は （ｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２６と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含む、アミノ酸配列及び／又は （ｉｉｉ）配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２７と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含む、アミノ酸配列及び／又は （ｉｖ）配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２８と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含む、アミノ酸配列 を含む、請求項４又は５に記載の抗体剤。
  7. 前記軽鎖が、定常領域（ＣＬ）の配列をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体剤。
  8. 前記軽鎖が、カッパＣＬ又はラムダＣＬを含む、請求項７に記載の抗体剤。
  9. 前記軽鎖がカッパＣＬを含む、請求項７又は８に記載の抗体剤。
  10. 前記軽鎖が、配列番号３２のアミノ酸配列、配列番号３２に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号３２と比べて５、１０若しくは２０個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列を含む、請求項７～９のいずれか一項に記載の抗体剤。
  11. 前記重鎖が、配列番号１４に見出される配列に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を集合的に有する、及び／又は配列番号１４に見出される配列と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を集合的に含む、１、２、３又は４つのＦＲ領域を含む可変領域（ＶＨ）を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体剤。
  12. 前記重鎖が、配列番号２１、２２、２３若しくは２４のうちの１つのアミノ酸配列、配列番号２１、２２、２３若しくは２４のうちの１つに少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２１、２２、２３若しくは２４のうちの１つと比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含むアミノ酸配列をそれぞれ独立して有する、１、２、３又は４つのＦＲ領域を含む可変領域（ＶＨ）を含む、請求項１１に記載の抗体剤。
  13. （ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列、配列番号２１に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２１と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含む、アミノ酸配列及び／又は （ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列、配列番号２２に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２２と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含む、アミノ酸配列及び／又は （ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２３と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含む、アミノ酸配列及び／又は （ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列又は配列番号２と比べて１、２、３、４若しくは５個以下のアミノ酸配列の差を有するアミノ酸配列である又はこれらを含む、アミノ酸配列 を含む、請求項１１又は１２に記載の抗体剤。
  14. 前記重鎖領域が、少なくとも１つの定常領域（ＣＨ）の配列をさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体剤。
  15. 前記少なくとも１つの定常領域がＦｃドメインを含む、請求項１４に記載の抗体剤。
  16. 前記Ｆｃドメインが、マウス、ラット、ウサギ、霊長類、ヒト、イヌ、ブタ又はネコのＦｃドメインを含む、請求項１５に記載の抗体剤。
  17. 前記Ｆｃドメインが、免疫グロブリンアイソタイプのＦｃドメインから選択される、請求項１５又は１６に記載の抗体剤。
  18. 前記免疫グロブリンアイソタイプが、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ又はＩｇＥを含む、請求項１７に記載の抗体剤。
  19. 前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧのＦｃドメイン、任意選択的にヒトＩｇＧを含む、請求項１７又は１８に記載の抗体剤。
  20. 前記ＩｇＧが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４である又はこれらを含む、請求項１９に記載の抗体剤。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月２１日に出願した米国特許仮出願第６３／４６１，１３０号の優先権を主張し、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。 西洋文明における免疫媒介炎症性疾患（ＩＭＩＤ）の発生率は、５～７％の範囲であると報告されている。様々な治療戦略が探究されてきたが、失敗率は依然として高いままである。 ＩＢＤ患者由来の試料からの単一細胞トランスクリプトミクスデータで同定された細胞亜集団を示すｔ分布型確率的近傍埋め込み（ｔＳＮＥ）プロットである。細胞集団は臨床的側面（例えば、抗ＴＮＦα療法応答者状態又は炎症状態）の違いについてさらに解析された。図１Ａからの骨髄性細胞集団を示すｔＳＮＥプロットである。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者組織試料からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞は、炎症試料由来の細胞で細胞の近傍が濃縮される可能性の超幾何オッズ比に基づき濃淡が付けられた。炎症性単球細胞集団が円で囲まれ、炎症と高度に関連している。ＩＢＤ患者由来の非炎症試料と比較した炎症試料における細胞タイプの存在量の差異を示すボルケーノプロットである。ｘ軸は効果量（ｌｏｇ２（倍の変化））を表し、ｙ軸は有意性（－ｌｏｇ１０（ｐ値））を表す。炎症性単球は、炎症試料と最も有意に関連する細胞タイプである。ＩＢＤ患者由来の炎症組織からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞はＴＲＥＭ１発現レベルに基づき濃淡が付けられている。炎症性単球細胞集団が丸で囲まれている。ＩＢＤ患者由来の非炎症組織からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞はＴＲＥＭ１発現レベルに基づき濃淡が付けられている。炎症性単球細胞集団が丸で囲まれている。非ＩＢＤ患者由来の健康な組織からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞はＴＲＥＭ１発現レベルに基づき濃淡が付けられている。炎症性単球細胞集団が丸で囲まれている。ＩＢＤ患者由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞はＴＲＥＭ１発現レベルに基づき濃淡が付けられている。健康な個体由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞はＴＲＥＭ１発現レベルに基づき濃淡が付けられている。ＩＢＤ患者組織試料からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞は、応答者（Ｒ）と比較した抗ＴＮＦα療法の非応答者（ＮＲ）由来の処置後試料における濃縮の超幾何オッズ比に基づき濃淡が付けられている。炎症性単球細胞集団が丸で囲まれている。抗ＴＮＦα療法の非応答者由来の処置後ＩＢＤ患者組織試料からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞はＴＲＥＭ１発現レベルに基づき濃淡が付けられている。炎症性単球細胞集団が丸で囲まれている。抗ＴＮＦα療法の非応答者であるクローン病（ＣＤ）患者由来の処置前及び処置後組織試料からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞はＴＲＥＭ１発現レベルに基づき濃淡が付けられている。炎症性単球細胞集団が丸で囲まれている。抗ＴＮＦα療法の非応答者である潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者由来の処置前及び処置後組織試料からの単一細胞データのｔＳＮＥプロットである。細胞はＴＲＥＭ１発現レベルに基づき濃淡が付けられている。炎症性単球細胞集団が丸で囲まれている。活動性潰瘍性大腸炎患者由来の炎症組織における、粘膜生検の単一細胞トランスクリプトミクスを使用して評価されたＴＲＥＭ１＋骨髄性細胞（主に単球）の濃縮と、隣接生検のナンシー病理組織学的指標（Ｎａｎｃｙ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎｄｅｘ）を使用して評価された好中球浸潤レベルの間の相関を示す。ナンシースコア≦１は好中球浸潤が観察されなかったことを意味し（「なし」）、スコア２は軽度の好中球浸潤を意味し（「軽度」）、スコア≧３は重度の好中球浸潤を意味する（「重度」）。フローサイトメトリーを使用して分析された、健康なヒト対象由来の全血中に存在する好中球の細胞表面のＴＲＥＭ１に対する抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡの結合を示す。図は、８人の異なるドナーからのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。３人の健康なボランティアドナーから単離された濃縮ヒト初代好中球（ＣＤ４５＋／ＣＤ６６ａｂｃｅ＋）における、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡ結合の幾何平均蛍光強度（ＭＦＩ）データを示す。抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローン１の幾何ＭＦＩは、抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローン１濃度に対してプロットされた（ｌｏｇスケール）。エラーバーは技術的反復からの平均±ＳＤを表す。フローサイトメトリーを使用して分析された、健康なヒト対象由来の全血中に存在する全ＣＤ１４＋単球の細胞表面のＴＲＥＭ１に対する抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡの結合を示す。図は、８人の異なるドナーからのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。４人の健康なボランティアドナーから単離された濃縮ヒト初代単球（ＣＤ４５＋／ＣＤ１４＋）における、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡ結合の幾何平均蛍光強度（ＭＦＩ）データを示す。抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローン１の幾何ＭＦＩは、抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローン１濃度に対してプロットされた（ｌｏｇスケール）。エラーバーは技術的反復からの平均±ＳＤを表す。フローサイトメトリーを使用して分析された、健康なヒト対象由来の全血中に存在するＣＤ４５＋ Ｌｉｎ＋（ＣＤ３＋又はＣＤ７＋又はＣＤ２０＋）細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及びＢ細胞）に対する抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡの結合の欠如を示す。図は、８人の異なるドナーからのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。フローサイトメトリーを使用して分析された、細菌ＰＧＮ又はＬＰＳによる刺激に反応した、単球の細胞表面ＴＲＥＭ１に対する抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡの結合を示す。図は、８人の異なるドナー由来の単球からのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。ＰＧＬＹＲＰ１単独、ＰＧＮ単独、又はＰＧＮ及びＰＧＬＹＲＰ１の組合せによる刺激に反応して初代単球によって分泌される、炎症性サイトカイン及びケモカイン（ＣＣＬ３（図１０Ａ）、ＣＣＬ４（図１０Ｂ）、ＩＬ－１β（図１０Ｃ）、ＩＬ－６（図１０Ｄ）、ＩＬ－２３（図１０Ｅ）、及びＴＮＦα（図１０Ｆ））の培地濃度を示す。非刺激細胞（培地）はベースラインのサイトカインレベルを示すのに使用される。４回の反復の平均及び標準偏差が示されている。統計的有意性は一元配置ＡＮＯＶＡとテューキーの多重比較検定によって決定された：ｎｓ＝有意でない；＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１；＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。図は、１２人の異なるドナーからのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。ＰＧＬＹＲＰ１単独、ＰＧＮ単独、又はＰＧＮ及びＰＧＬＹＲＰ１の組合せによる刺激に反応して初代単球によって分泌される、炎症性サイトカイン及びケモカイン（ＣＣＬ３（図１０Ａ）、ＣＣＬ４（図１０Ｂ）、ＩＬ－１β（図１０Ｃ）、ＩＬ－６（図１０Ｄ）、ＩＬ－２３（図１０Ｅ）、及びＴＮＦα（図１０Ｆ））の培地濃度を示す。非刺激細胞（培地）はベースラインのサイトカインレベルを示すのに使用される。４回の反復の平均及び標準偏差が示されている。統計的有意性は一元配置ＡＮＯＶＡとテューキーの多重比較検定によって決定された：ｎｓ＝有意でない；＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１；＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。図は、１２人の異なるドナーからのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。ＰＧＬＹＲＰ１単独、ＰＧＮ単独、又はＰＧＮ及びＰＧＬＹＲＰ１の組合せによる刺激に反応して初代好中球によって分泌される炎症性サイトカイン及びケモカイン（ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＩＬ－８）の培地濃度を示す。非刺激細胞（培地）はベースラインのサイトカインレベルを示すのに使用される。８回の反復の平均及び標準偏差が示されている。統計的有意性は一元配置ＡＮＯＶＡとテューキーの多重比較検定によって決定された：ｎｓ＝有意でない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１；＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。図は、１９人の異なるドナーからのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。ヒトＴＲＥＭ１の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号：Ｑ９ＮＰ９９のアミノ酸２０～２０５）とヒトＴＲＥＭ２のＥＣＤ（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号：Ｑ９ＮＺＣ２のアミノ酸１９～１７４）の間のアミノ酸配列アライメントを示す。ヒトＴＲＥＭ２－ＥＣＤ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、７８６４０４及びＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１８２８－Ｔ２－０５０）と例示的な抗ＴＲＥＭ１抗体剤の間の結合について測定されたナノメートルでの最大バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）応答を示す。抗ＴＲＥＭ２抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ１７２９１）は陽性対照として使用された。多重特異性アッセイからの結果を示す。ＨＥＫ２９３細胞で発現された６，０００を超えるヒト膜タンパク質の各々への抗ＴＲＥＭ１抗体剤の結合が測定された。抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡはＴＲＥＭ１への結合に対して高選択的であった。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７（ＡＦ６４７）にコンジュゲートされた抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡで染色された、ＴＭＥＭ１７８Ａ陽性及びＴＲＥＭ１陰性であるＧ４０１細胞の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。３回の実験を代表しているとみなされた１つのデータセットの幾何平均（ＧｅｏＭｅａｎ）ＭＦＩが示されている。ＡＦ６４７にコンジュゲートされたアイソタイプ対照抗体は陰性対照として使用される。抗ＴＲＥＭ１抗体剤の熱安定性を評価するための示差走査蛍光定量アッセイの結果を示す。ＰＧＮ及びＰＧＬＹＲＰ１の組合せにより刺激され、また抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡ、アイソタイプ対照でも処置された、又は抗体剤で処置されない初代単球によって分泌される、炎症性サイトカイン及びケモカイン（ＣＣＬ３（図１７Ａ）、ＣＣＬ４（図１７Ｂ）、ＩＬ－１β（図１７Ｃ）、ＩＬ－６（図１７Ｄ）、ＩＬ－２３（図１７Ｅ）、及びＴＮＦα（図１７Ｆ））の培地濃度を示す。非刺激細胞（培地）はベースラインのサイトカインレベルを示すのに使用される。４回の反復の平均及び標準偏差が示されている。ｎ．ｄ．＝不検出。統計的有意性は一元配置ＡＮＯＶＡとテューキーの多重比較検定によって決定された：ｎｓ＝有意でない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＊＝ｐ＜０．００１；＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。図は、１２人の異なるドナーからのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。ＰＧＮ及びＰＧＬＹＲＰ１の組合せにより刺激され、また抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡ、アイソタイプ対照でも処置された、又は抗体剤で処置されない初代単球によって分泌される、炎症性サイトカイン及びケモカイン（ＣＣＬ３（図１７Ａ）、ＣＣＬ４（図１７Ｂ）、ＩＬ－１β（図１７Ｃ）、ＩＬ－６（図１７Ｄ）、ＩＬ－２３（図１７Ｅ）、及びＴＮＦα（図１７Ｆ））の培地濃度を示す。非刺激細胞（培地）はベースラインのサイトカインレベルを示すのに使用される。４回の反復の平均及び標準偏差が示されている。ｎ．ｄ．＝不検出。統計的有意性は一元配置ＡＮＯＶＡとテューキーの多重比較検定によって決定された：ｎｓ＝有意でない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＊＝ｐ＜０．００１；＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。図は、１２人の異なるドナーからのデータを代表しているとみなされた単一のドナーからのデータを示す。抗ＴＲＥＭ１抗体剤クローンＡ又はアイソタイプ対照の存在下でＰＧＮ、ＰＧＬＹＲＰ１、又はＰＧＮ及びＰＧＬＹＲＰ１の組合せにより刺激された、健康なボランテ