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JP-2026514618-A - 抗ＡＣＶＲ１抗体および外傷誘導性異所性骨化の処置におけるそれらの使用

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Abstract

本発明は、アクチビンＡ Ｉ型受容体（ＡＣＶＲ１）タンパク質に結合するモノクローナル抗体およびその抗原結合性断片、ならびにそれらの使用方法を提供する。本発明の様々な実施形態では、抗体は、ＡＣＶＲ１に結合する完全ヒト抗体である。一部の実施形態では、本発明の抗体およびその抗原結合性断片は、ＡＣＶＲ１媒介性骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達を阻害するのに有用であり、したがって、ＡＣＶＲ１と関連付けられる疾患、障害または状態を処置または防止する手段を提供する。 【選択図】図４

Inventors

  • サラ・ジェイ・ハットセル
  • ヴィンセント・ジェイ・イドン
  • アリスティデス・エヌ・エコノミデス

Assignees

  • リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20231026
Priority Date
20221027

Claims (20)

  1. アクチビンＡ受容体１型（ＡＣＶＲ１）タンパク質および／またはその突然変異体に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、ＡＣＶＲ１の細胞外ドメイン（配列番号６１のアミノ酸２１～１２３）内に含有される１つまたはそれ以上のアミノ酸と相互作用し、完全長ＡＣＶＲ１タンパク質および／またはその突然変異体を発現する細胞に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片。
  2. 完全長ＡＣＶＲ１タンパク質またはその突然変異体は、完全長ヒトＡＣＶＲタンパク質またはその突然変異体である、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
  3. 完全長ヒトＡＣＶＲ１タンパク質は、配列番号６１のアミノ酸２１～５０９を含む、請求項２に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
  4. 突然変異体ＡＣＶＲ１タンパク質は、配列番号６１のＡＣＶＲ１ Ｌ１９６Ｐ、ｄｅｌＰ１９７＿Ｆ１９８ｉｎｓＬ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２５Ａ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３５６Ｄ、およびＲ３７５Ｐからなる群から選択される突然変異を含む、請求項１または２に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
  5. ＡＣＶＲ１（Ｒ２０６Ｈ）タンパク質に結合し、ＡＣＶＲ１（Ｒ２０６Ｈ）媒介性骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達を阻害する、請求項４に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
  6. ＡＣＶＲ１タンパク質に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、（ｉ）ヒトＡＣＶＲ１を発現する細胞に結合し；および／または（ｉｉ）ＡＣＶＲ１に結合し、ＡＣＶＲ１媒介性骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達を阻害する単離抗体またはその抗原結合性断片。
  7. 抗体は、完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  8. 抗体は、（ａ）完全ヒトモノクローナル抗体であること；（ｂ）表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された場合に１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．３未満、０．２ｎＭ未満、または０．１ｎＭ未満の解離定数（Ｋ Ｄ ）で３７℃にてｍＦｃに融合されたヒトＡＣＶＲ１細胞外ドメイン（配列番号６４）に結合すること；（ｃ）表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された場合に５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満のＫ Ｄ で３７℃にてｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサｈｉｓタグに融合されたヒトＡＣＶＲ１細胞外ドメイン（例えば、配列番号６３）に結合すること；（ｄ）表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された場合に５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満のＫ Ｄ で３７℃にてｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサｈｉｓタグに融合されたマウスＡＣＶＲ１細胞外ドメイン（例えば、配列番号６５）に結合すること；（ｅ）１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、または０．１ｎＭ未満のＫ Ｄ で３７℃にてｍＦｃに融合されたマウスＡＣＶＲ１細胞外ドメインに結合すること；（ｆ）ヒトＡＣＶＲ１タンパク質またはヒトＡＣＶＲ（Ｒ２０６Ｈ）タンパク質を発現する細胞に結合すること；（ｇ）細胞ベースのバイオアッセイにおいて測定された場合に１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、もしくは１ｎＭ未満、またはそれ未満のＩＣ ５０ でヒトアクチビンＡによるヒトＡＣＶＲ１（Ｒ２０６Ｈ）を発現する細胞の活性化を阻害すること；（ｈ）細胞ベースのバイオアッセイにおいて測定された場合に１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、もしくは１ｎＭ未満、またはそれ未満のＩＣ ５０ でヒトＢＭＰ７によるヒトＡＣＶＲ１（Ｒ２０６Ｈ）を発現する細胞の活性化を阻害すること；ならびに（ｉ）表１に列挙されたＨＣＶＲ配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび表１に列挙されたＬＣＶＲ配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むことからなる群から選択される１つまたはそれ以上の特性を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  9. 抗体または抗原結合性断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）；ならびに軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＶＲは、表１に列挙されたＨＣＶＲ配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  10. 表１に列挙されたＬＣＶＲ配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項９に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  11. （ａ）配列番号１６、３２、および４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン； （ｂ）配列番号１８、３４、および５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン； （ｃ）配列番号２０、３６、および５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン； （ｄ）配列番号２４、４０、および５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン； （ｅ）配列番号２６、４２、および５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン； ならびに （ｆ）配列番号２８、４４、および６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン からなる群の１つまたはそれ以上を含む、請求項９または１０に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  12. 配列番号１４／２２、３０／３８、および４６／５４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  13. （ａ）配列番号１６、１８、２０、２４、２６、および２８；（ｂ）配列番号３２、３４、３６、４０、４２、および４４；ならびに（ｃ）配列番号４８、５０、５２、５６、５８、および６０からなる群から選択されるＣＤＲを含む、請求項１２に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  14. 配列番号３０／３８、および４６／５４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１３に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  15. ＡＣＶＲ１に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、抗体または抗原結合性断片は、ＨＣＶＲ内に含有される３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）およびＬＣＶＲ内に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み；ＨＣＶＲは、 （ｉ）配列番号１４、３０、および４６からなる群から選択されるアミノ酸配列； （ｉｉ）配列番号１４、３０、および４６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一性を有するアミノ酸配列； （ｉｉｉ）配列番号１４、３０、および４６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一性を有するアミノ酸配列；または （ｉｖ）１２個以下のアミノ酸置換を有する配列番号１４、３０、および４６からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含み、 ＬＣＶＲは、 （ａ）配列番号２２、３８、および５４からなる群から選択されるアミノ酸配列； （ｂ）配列番号２２、３８、および５４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一性を有するアミノ酸配列； （ｃ）配列番号２２、３８、および５４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一性を有するアミノ酸配列；または （ｄ）１０個以下のアミノ酸置換を有する配列番号２２、３８、および５４からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
  16. 配列番号１４、３０、および４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む、請求項１５に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  17. 配列番号２２、３８、および５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１５に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  18. 配列番号１４、３０、および４６からなる群から選択されるＨＣＶＲ内に含有される３つのＣＤＲ；ならびに配列番号２２、３８、および５４からなる群から選択されるＬＣＶＲ内に含有される３つのＣＤＲを含む、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  19. 配列番号１４／２２、３０／３８、および４６／５４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  20. （ａ）配列番号１６、３２、および４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン； （ｂ）配列番号１８、３４、および５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン； （ｃ）配列番号２０、３６、および５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン； （ｄ）配列番号２４、４０、および５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン； （ｅ）配列番号２６、４２、および５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン；ならびに （ｆ）配列番号２８、４４、および６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン を含む、請求項１５に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、その全体を本明細書に参照によって組み入れる２０２２年１０月２７日に出願された米国仮出願番号第６３／３８１，２４５号の優先権の利益を主張するＰＣＴ国際特許出願として、２０２３年１０月２６日に出願されている。 配列表への言及 本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出され、その全体を参照によって本明細書に組み入れる配列表を含有する。２０２２年１０月２６日に作成された上記ＸＭＬファイルは、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－Ｌｉｓｔｉｎｇ－４０８４８－０１１５ＵＳＰ１．ｘｍｌと名付けられ、サイズは８７，９２３バイトである。 本発明は、アクチビンＡ受容体１型（ＡＣＶＲ１）および／またはＡＣＶＲ１突然変異体タンパク質に特異的に結合する抗体および抗体の抗原結合性断片、ならびにそれらの抗体を使用した処置および診断方法に関する。 アクチビンＡ受容体１型（ＡＣＶＲ１；ＡｃｔＲ１；またはアクチビン受容体様キナーゼ２；ＡＬＫ２としても既知）は、シングルパス膜貫通受容体であり、ＴＧＦ－β受容体スーパーファミリーのＩ型骨形成タンパク質（ＢＭＰ）受容体のメンバーである。リガンドに結合すると、ＡＣＶＲ１はＩＩ型受容体とともに、下流シグナル伝達カスケードを開始させ、受容体特異的なＲ－ＳＭＡＤタンパク質（ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ５、またはＳＭＡＤ８）の活性化を引き起こし、続いてそれはＳＭＡＤ４と会合して、遺伝子の転写調節につながる（Ｍａｓｓａｇｕｅ １９９８年、Ｍａｓｓａｑｕｅら ２００５年）。 異所性骨化（ＨＯ）は、骨折、脊髄損傷、外傷性脳損傷、爆傷、重度の熱傷、ならびに股関節形成術、寛骨臼、および肘関節手術などの広範囲の手術などの臨床状態において外傷後治癒と関連付けられる一般的な合併症である。外傷誘導性異所性骨化に加えて、この病理現象は、ＡＣＶＲ１遺伝子におけるある特定の突然変異と関連付けられるまれな遺伝性障害においても見られる。 ＡＣＶＲ１タンパク質としても既知のＢＭＰ Ｉ型受容体ＡＬＫ２をコードするＡＣＶＲ１遺伝子における突然変異は、骨外性骨橋のために身体の動きの重度障害を伴う軟部組織における進行性異所骨形成をもたらすまれな障害である進行性骨化性線維形成症（ＦＯＰ）を引き起こす可能性がある。ＦＯＰの原因となるＡＣＶＲ１突然変異は、ＳＭＡＤ依存性下流シグナル伝達の調節障害を引き起こし、突然変異した受容体に非標準リガンドであるアクチビンＡに応答する能力を付与し、異所骨形成を誘発する。ＡＣＶＲ１をコードする遺伝子における機能突然変異の獲得は、ＦＯＰなどのヒトにおける骨外性（異所性）骨化の衰弱性障害をもたらす。例えば、典型的なＦＯＰ患者は、ＡＣＶＲ１タンパク質の２０６位のアミノ酸ヒスチジンに代わって置換されたアミノ酸アルギニンを有する可能性がある。これが、タンパク質のグリシン－セリン活性化ドメインにおいて変化を引き起こして、それがＡｃｖｒ１：アクチビンＡ：Ａｃｖｒ２非シグナル伝達複合体を、シグナル伝達複合体に変換する。アクチビンの新機能の結果は、線維脂肪前駆細胞（ＦＡＰ）の細胞が軟骨内骨化を開始させることである。他の残基を含む非定型突然変異が同様に作用する可能性があり、ＢＭＰが存在しないにもかかわらず、ＡＣＶＲ１タンパク質がその活性コンフォメーションから抜け出せなくなる。ＡＣＶＲ１遺伝子における突然変異はまた、びまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）にも関連している可能性がある。 重要な鉄調節因子ヘプシジンの肝臓発現は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）／ＳＭＡＤ経路によって制御される。ＢＭＰシグナルは、ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するのに、リガンド（例えばＢＭＰ７、ＢＭＰ６、またはＢＭＰ２）、Ｉ型受容体（例えば、ＡＣＶＲ１）、ＩＩ型受容体（例えば、ＡＣＶＲ２またはＢＭＰＲ２）、および共受容体ヘモジュベリン（ＨＪＶ）を要する。ＡＣＶＲ１のＢＭＰ６媒介性活性化は、ヘプシジンをコードする遺伝子であるＨａｍｐの転写を直接活性化する。ヘプシジンは、唯一既知の鉄輸送体であるフェロポーチン（ｓｌｃ４０ａ１）の内部移行を引き起こすことによる鉄レベルの負の調節因子である。ＢＭＰ６－ＡＣＶＲ１シグナル伝達カスケードの阻害によりＨａｍｐ転写の減少に至り、その結果、ヘプシジンの循環レベルが減少する。循環ヘプシジンの低減の結果、フェロポーチンレベルが増加し、それにより小腸からの鉄の取り込みの増加が可能となり、それにより循環鉄レベルが増加する。 ＡＣＶＲ１に対するモノクローナル抗体は、Ｋａｔａｇｉｒｉら、特許文献１、特許文献２、特許文献３、ならびにＩｄｏｎｅら、特許文献４および特許文献５に記載されている。 米国特許第１０４２８１４８号米国出願公開第２０１８０１１８８３５号国際公開第２０１９１７２１６５号米国出願公開第２０２１０２５３７１６号国際公開第２０２１１６３１７０号 第１の抗ＡＣＶＲ１抗体がＨｉｓ抗体でコーティングされたバイオセンサー－チップ上に捕捉されたｈＡＣＶＲ１．ｍｍｈに適用され、続いて第２の抗ＡＣＶＲ１抗体（５０μｇ／ｍＬ）の溶液中に浸漬させた抗体交差競合アッセイの結果を示すマトリクスである。白枠で示される結合応答は、ｈＡＣＶＲ１の結合について競合がないことを示しており、別個の結合領域を示唆している。結果が図１Ａに示されている抗体交差競合アッセイ形式の概略図である。第１の抗ＡＣＶＲ１抗体は、Ｈｉｓ抗体でコーティングされたバイオセンサー－チップ上に捕捉されたｈＡＣＶＲ１．ｍｍｈに適用され、続いて第２の抗ＡＣＶＲ１抗体の溶液中に浸漬される。抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６８またはアイソタイプ対照抗体ＲＥＧＮ １９４５を付与したＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて実施された予防的投薬研究における外傷の５週および９週後のｍｉｃｒｏ－ＣＴによる総異所性骨量を示す棒グラフを示す図である。抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６８は、アイソタイプ対照と比較して、外傷後異所性骨化（ＨＯ）を著しく減衰させた。抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６８またはアイソタイプ対照抗体ＲＥＧＮ １９４５を付与したＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて実施された予防的投薬研究における血清ヘプシジンの棒グラフを示す図である。血清ヘプシジンは、対照と比較して、抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６８を付与したマウスにおいて著しく低減した。抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６６、ＲＥＧＮ ５１６８、またはアイソタイプ対照抗体ＲＥＧＮ １９４５を付与したＮｏ ＭＡＨＡトランスジェニックマウスにおいて実施された予防的投薬研究における外傷の３週、６週、９週、および１２週後のｍｉｃｒｏ－ＣＴによる総異所性骨量を示す棒グラフを示す図である。抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６６およびＲＥＧＮ ５１６８はそれぞれ、対照と比較して、外傷後異所性骨化（ＨＯ）を著しく減衰させた。抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６６またはＲＥＧＮ ５１６８またはアイソタイプ対照抗体ＲＥＧＮ １９４５を付与したＮｏ ＭＡＨＡトランスジェニックマウスにおいて実施された予防的投薬研究における血清鉄の棒グラフを示す図である。血清鉄は、アイソタイプ対照と比較して、抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６８を付与したマウスにおいて著しく増加した。外傷の３週後に処置を開始した遅延投薬研究における抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６８またはアイソタイプ対照抗体ＲＥＧＮ １９４５を付与したＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて実施された外傷の３週、６週、および９週後のｍｉｃｒｏ－ＣＴによる総異所性骨量を示す棒グラフを示す図である。抗ＡＣＶＲ１抗体ＲＥＧＮ ５１６８は、アイソタイプ対照と比較して、外傷の６週および９週後の外傷後異所性骨化（ＨＯ）を著しく減衰させた。アキレス腱切断および火傷ｔＨＯマウスモデルにおける外傷の７週後のＨＯ切除手術ならびに処置の開始後のＮｏ ＭＡＨＡトランスジェニックマウスにおけるｍｉｃｒｏ－ＣＴによる総異所性骨量の棒グラフを示す図である。矢印は、７週目のＨＯ切除手術および処置の開始を示す。中和抗体ＲＥＧＮ ５１６８によるＡＣＶＲ１の阻害は、アイソタイプ対照で処置したマウスと比較して、Ｎｏ ＭＡＨＡマウスにおいて切除後の１２週、１５週、および１８週目にＨＯ再発を著しく阻害した。 本発明の方法について記載する前に、本発明は、記載される特定の方法、および実験条件に限定されるものではなく、したがって、かかる方法および条件は多様であることが理解されよう。また、本発明の範囲は併記の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態のみについて記載する目的であり、限定的であることが意図されないことが理解されよう。 別記されない限り、本明細書において使用される技術および科学用語は全て、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものに類似しているか、または等価な任意の方法および材料は、本発明の実施または実験において使用することができるが、好ましい方法および材料はここで記載される。本明細書において言及される刊行物、特許、および特許出願は全て、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。 定義 「ＡＬＫ２」とも呼ばれる「ＡＣＶＲ１」は、アクチビンＡ受容体１型（アクチビン様キナーゼ２としても既知）を指す。ＡＣＶＲ１は、シングルパスＩ型膜タンパク質である。ヒトＡＣＶＲ１の完全長アミノ酸配列は、５０９ａａ残基を有するものとしてＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ０４７７１（配列番号６１）を参照して入手可能である。当該タンパク質は、アミノ酸残基２１～１２３にある細胞外ドメイン、アミノ酸１２４～１４６位にある膜貫通ドメイン、および１４７～５０９位にある細胞質ドメインを有する。リガンドが結合すると、ＡＣＶＲ１は２つのＩＩ型および２つのＩ型膜貫通セリン／スレオニンキナーゼからなる受容体複合体を形成する。ＩＩ型受容体は、Ｉ型受容体をリン酸化および活性化する。Ｉ型受容体は自己リン酸化した後、ＳＭＡＤ転写制御因子を結合および活性化する。ＡＣＶＲ１はアクチビンに対する受容体である。 完全長ヒトＡＣＶＲ１タンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔにおいてアクセッション番号Ｑ０４７７１（配列番号６１）として提供されるアミノ酸配列で例示される。マウスＡＣＶＲ１タンパク質の完全長アミノ酸配列は、アクセッション番号Ｐ３７１７２（配列番号６２）を参照して入手可能である。 「ＡＣＶＲ１」という用語は、組換えＡＣＶＲ１タンパク質またはその断片を包含する。当該用語はまた、例えば、ヒスチジンタグ、ＰＡＤＲＥタグ、マウスもしくはヒトＦｃ、またはシグナル配列（例えば、配列番号６３～６５）にカップリングされたＡＣＶＲ１タンパク質またはその断片を包含する。 「ＡＣＶＲ１」という用語は、突然変異を含むＡＣＶＲ１タンパク質またはその断片を含むことができる。例えば、突然変異は、ヒトＡＣＶＲ１ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ０４７７１（配列番号６１）の相当するアミノ酸配列またはその断片に基づくことができる。例えば、ＡＣＶＲ１タンパク質またはその断片は、相当する配列番号６１のＬ１９６Ｐ、ｄｅｌＰ１９７＿Ｆ１９８ｉｎｓＬ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２５Ａ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３５６Ｄ、およびＲ３７５Ｐを含むがこれらに限定されない突然変異を含むことができる。 「抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、ジスルフィド結合によって相互結合された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖の４つのポリペプチド鎖で構成された免疫グロブリン分子（即ち、「完全抗体分子」）、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）またはその抗原結合性断片を指すこと