JP-2026514619-A - （Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリルを投与することによる免疫性血小板減少症を治療するための方法
Abstract
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリル（リルザブルチニブ）及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、免疫性血小板減少症を治療するための方法が開示される。
Inventors
- アーメド・ダーク
- ウメール・カーン
Assignees
- プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド
Dates
- Publication Date
- 20260513
- Application Date
- 20231030
- Priority Date
- 20221205
Claims (20)
- トロンボポエチン受容体作動薬（ＴＰＯ－ＲＡ）又はリツキシマブによる前治療を受けていないヒト患者に、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリル及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を治療期間にわたり１日２回投与することを含む、ＴＰＯ－ＲＡ又はリツキシマブによる前治療を受けていない、免疫血小板減少症（ＩＴＰ）の治療を必要とするヒト患者におけるＩＴＰの治療方法であって、前記それを必要とするヒト患者が、 ａ．治験治療開始前の１５日間に７日間以上隔てて、２回の３３，０００／μＬ未満の血小板数；及び ｂ．少なくとも１つの前治療に対する応答歴（５０，０００／μＬ以上の血小板数且つ２０，０００／μＬ以上の増加が２回以上） から選択される少なくとも１つの特徴を有する、方法。
- トロンボポエチン受容体作動薬（ＴＰＯ－ＲＡ）による前治療を受けていないヒト患者に、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリル及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を治療期間にわたり１日２回投与することを含む、ＴＰＯ－ＲＡによる前治療を受けていない、免疫血小板減少症（ＩＴＰ）の治療を必要とするヒト患者におけるＩＴＰの治療方法であって、前記それを必要とするヒト患者が、 ａ．治験治療開始前の１５日間に７日間以上隔てて、２回の３３，０００／μＬ未満の血小板；及び ｂ．少なくとも１つの前治療に対する応答歴（５０，０００／μＬ以上の血小板数且つ２０，０００／μＬ以上の増加が２回以上） から選択される少なくとも１つの特徴を有する、方法。
- リツキシマブによる前治療を受けていないヒト患者に、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリル及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を治療期間にわたり１日２回投与することを含む、リツキシマブによる前治療を受けていない、免疫血小板減少症（ＩＴＰ）の治療を必要とするヒト患者におけるＩＴＰの治療方法であって、前記それを必要とするヒト患者が、 ａ．治験治療開始前の１５日間に７日間以上隔てて、２回の３３，０００／μＬ未満の血小板；及び ｂ．少なくとも１つの前治療に対する応答歴（５０，０００／μＬ以上の血小板数且つ２０，０００／μＬ以上の増加が２回以上） から選択される少なくとも１つの特徴を有する、方法。
- 前記ＴＰＯ－ＲＡが、組換えトロンボポエチン（ｒＴＰＯ）、ロミプロスチム、エルトロンボパグ、及びアバトロンボパグから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記患者がリツキシマブによる前治療を受けていない、請求項１～２又は４のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも１つの前治療において、前記少なくとも１つの前治療が、脾臓摘出術、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、コルチコステロイド、抗Ｄ免疫グロブリン療法、及び免疫抑制剤から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がベースライン血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ上回る血小板数を少なくとも１回達成し、前記ベースライン血小板数が、治療開始前の１５日間に７日間以上隔てて２回採取した２回の血小板数及び治験初日に採取した３回目の血小板数の平均である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記ベースライン血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ上回る血小板数を少なくとも２回達成する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記ベースライン血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ上回る血小板数を少なくとも２回連続して達成する、請求項８に記載の方法。
- 前記ベースライン血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ上回る少なくとも２回の連続した血小板数が、少なくとも５日間、例えば少なくとも７日間、隔てられている、請求項８又は９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を少なくとも２回達成する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を少なくとも２回連続して達成する、請求項１２に記載の方法。
- 前記少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２回連続した血小板数が、少なくとも５日間、例えば少なくとも７日間、隔てられている、請求項１２又は１３に記載の方法。
- 前記ヒト患者が、治療開始後の８日間以内に少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を少なくとも１回達成する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト患者が、直近の血小板数が少なくとも５０，０００／μＬになる前の４週間にわたり、救急薬を投与されない、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト患者のＩＴＰを６年以下有していた、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト患者が、治療期間の開始前に少なくとも１回のＩＴＰ治療を受けた既往歴を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト患者が、治療期間の開始前に少なくとも２回のＩＴＰ治療を受けた既往歴を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト患者が、治療期間の開始前に少なくとも３回のＩＴＰ治療を受けた既往歴を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
Description
本明細書では、免疫性血小板減少症を治療するための方法を開示する。ＢＴＫ阻害剤、及びそれを含む医薬組成物もまた開示される。 一般にＩＴＰと称される免疫性血小板減少症は、出血、過度の挫傷、疲労を引き起こすだけでなく、血小板の破壊により生命を脅かす頭蓋内出血の可能性もある、病態生理が不均一な稀な自己免疫疾患である。ＩＴＰは、免疫介在性（例えば、自己抗体介在性）の血小板破壊及び血小板産生障害を特徴とし、その結果、血小板減少症、罹病率及び死亡率に関連する出血傾向、及び患者の生活の質（ＱＯＬ）への悪影響がもたらされる。 ＩＴＰの成人に対する現在の治療法としては、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）とコルチコステロイドによる初期治療、引き続く脾臓摘出術、トロンボポエチン受容体作動薬（ＴＰＯ－ＲＡ）、リツキシマブ、ホスタマチニブ、及び免疫抑制療法（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びシクロスポリンなど）による治療が挙げられる。一般に、血小板数が少ない症状のある患者には、血小板の破壊を減らすために薬物療法（例えば、コルチコステロイド、ＩＶＩＧ、又は抗Ｄ免疫グロブリン療法）が使用される。ほとんどの患者は最初はコルチコステロイドに応答するが、継続的な寛解率は低い。ＩＴＰの第二選択治療としてはリツキシマブ及び脾臓摘出術が挙げられるが、これらは敗血症及び免疫抑制のリスクを伴う。加えて、トロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣薬（Ｂｕｓｓｅｌ ２００７）は、コルチコステロイド、ＩＶＩＧ、又は脾臓摘出術で十分な応答が得られなかった慢性ＩＴＰ患者の治療薬として承認されている。 各用量でリルザブルチニブ（ｒｉｌｚａｂｒｉｔｉｎｉｂ）を開始した患者数、主要試験を完了した患者数、及び長期延長試験に参加した患者数を示す。リルザブルチニブの患者内用量漸増レベルの概要を示す。リルザブルチニブの２４週間の投与を完了した患者（ｎ＝３４）のベースライン（サイクル１、初日）と２４週目／試験終了時のＩＢＬＳ出血スケールスコアを示す。出血症状は出血部位毎にグループ分けされ、ＩＴＰ国際ワーキンググループによって定義され標準化されたように、最低（０）から最高（３～４、致死性出血はグレード５）のグレードに基づいてスコア化された。ベースライン時及びＥＯＳ２４週目にグレード３、４、５の出血事象は発生しなかったため、これらのグレードのバーは示されていない。４００ｍｇの１日２回投与を含めたあらゆる用量でリルザブルチニブを開始した患者における血小板数の経時的中央値を、応答者と非応答者に分けて示す（Ｎ＝６０）。リルザブルチニブ４００ｍｇの１日２回投与で開始した患者における血小板数の経時的中央値を、応答者と非応答者に分けて示す（ｎ＝４５）。４００ｍｇの１日２回投与を含めたあらゆる用量でリルザブルチニブを開始した患者における血小板数の経時的中央値を示す（Ｎ＝６０）。リルザブルチニブ４００ｍｇの１日２回投与で開始した患者における血小板数の経時的中央値を示す（ｎ＝４５）。リルザブルチニブの用量と血小板応答性を経時的に示す。各サブグループにおいて、直近の血小板数上昇前の４週間に救急薬を必要とせず、少なくとも５日間隔てて２回以上連続して血小板数が５０，０００／μＬ以上、且つベースラインから２０，０００／μＬ以上増加した患者の割合を示している。非応答者と応答者（上）、非早期応答者と早期応答者（下）転帰別に連続変数をまとめたものである。各用量でリルザブルチニブ（ｒｉｌｚａｂｒｉｔｉｎｉｂ）を開始した患者数、一次血小板応答を達成した患者数、及びリルザブルチニブに対して早期応答者であった患者数を示す。 定義： 別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本出願で使用される定義されていない技術用語及び科学用語は全て、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。 本明細書の用法では、「ａ」又は「ａｎ」という実体は、その実体の１つ以上を指し；例えば化合物は、別途記載がない限り、１つ又は複数の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。したがって、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ又は複数の」、及び「少なくとも１つの」という用語は、本明細書で同義的に使用され得る。 本明細書の用法では「約」という用語は、およそ、その領域内、ほぼ、又はその前後を意味するために使用される。数値範囲に関連して「約」という用語が使用される場合、それは記載される数値の前後の境界を延長することで、範囲を修飾する。一般に「約」という用語は、規定値の前後の数値を５％の不一致で修飾するために、本明細書で使用される。別段の定めがない限り、具体的な値に関しては、対象者集団（例、記載されている臨床試験の対象者）について本明細書に記載されている具体的な値は、中央値、平均値、又は統計数値を表すものと理解されるべきである。したがって、対象者における特定の値を必要とする本開示の態様は、本明細書において、関連する値が対象者体集団において意味のある区切りであると評価される集団データによって支持される。 本明細書の用法では、「活性医薬成分」又は「治療剤」（「ＡＰＩ」）という用語は、生物学的に活性な化合物を指す。 本明細書の用法では、「承認された治療」という用語は、いかなる国においても、その意図された使用に対して規制当局の承認を受けた薬剤を指す。 本明細書の用法では、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、医療従事者又は認可された代理人のいずれかによる提供、付与、投薬、及び／又は処方、及び／又は患者又は本人による投与、摂取、又は消費を指す。例えば、患者へのＡＰＩの「投与」とは、患者にＡＰＩを導入又は送達するあらゆる経路（例えば経口投与）を指す。投与には、自己投与と他者による投与が含まれる。 本明細書の用法では、「ベースライン血小板数」又は「ベースライン」という用語は、治療開始前の１５日間に７日間以上隔てて２回採取した２回の血小板数と、治験の初日に採取した３回目の血小板数の平均を判定することによって得られる平均血小板数を指す。これら３つの数値のいずれかが欠落している場合、「ベースライン血小板数」又は「ベースライン」は他の数値の平均である。本明細書の用法では、「ＢＩＤ」及び「ｂｉｄ」は、１日２回を意味するために同義的に使用される。 本明細書の用法では、「免疫性血小板減少症」（ＩＴＰ）は、特発性血小板減少症及び特発性血小板減少性紫斑病など、一般的に使用される他の用語を包含するか、少なくともそのような用語も指す。ＩＴＰには、急性（短期）、持続性、慢性（長期）の３つの主なタイプがある。急性ＩＴＰは３ヶ月未満、持続性ＩＴＰは３～１２ヶ月、慢性ＩＴＰは少なくとも１年間続く。 本明細書の用法では、「～と組み合わせて」という用語は、２つ以上の化合物、薬剤、又は追加の有効医薬成分を指す場合、治療期間中に２つ以上の化合物、薬剤、又は有効医薬品成分を、互いに先立って、同時に、又は後に患者に投与することを意味する。別段の記載がない限り、２つ以上の化合物、薬剤、又は有効医薬成分は、例えば、１つ又は複数の化合物、薬剤、又は有効医薬成分を１日１回投与し、１つ又は複数のその他の化合物、薬剤、又は有効医薬成分を１日２回投与するなど、治療期間中に異なるスケジュールで投与されてもよい。 本明細書の用法では、「［Ｘ］のｍｇ」で表される量は、［Ｘ］、すなわち遊離塩基の総量をミリグラムで表したものを指す。いくつかの実施形態では、リルザブルチニブは、リルザブルチニブの薬学的に許容可能な塩として投与されてもよく、その場合は、「リルザブルチニブのｍｇ」として表される量は、リルザブルチニブのミリグラムでの総量、すなわち、遊離塩基に、その中の遊離塩基の重量に基づく、リルザブルチニブの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数と同等量を加えた量を指す。例えば、「リルザブルチニブ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物４００ｍｇ」は、リルザブルチニブ４００ｍｇと、リルザブルチニブ４００ｍｇに相当する濃度のリルザブルチニブの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数を含む。 本明細書で使用される本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な担体又は賦形剤」とは、例えば、哺乳動物の医薬的使用のために許容可能な担体又は賦形剤など、一般に安全であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な担体又は賦形剤を意味する。 本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容され、その塩が作られるＡＰＩの所望の薬理学的活性を保有する活性医薬品の塩形態、例えば酸付加塩を指す。薬学的に許容可能な塩類は、当該技術分野で周知であり、適切な無機酸及び有機酸から誘導される塩が挙げられる。このような塩としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸から形成される塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸，１，２－エタンジスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，４－トルエンスルホン酸，などの有機酸から形成される塩が挙げられる。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９で薬学的に許容可能な塩について詳しく述べている。 本明細書の用法では、「ＰＲＮ１００８」、「リルザブルチニブ」、「（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリル」、及び「２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］－ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリル」という用語は、以下の構造を有する化合物を指すために、同義的に使用され、 これはまた、２－［（３Ｒ）－２－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－（Ｅ及びＺ）－ペント－２－エンニトリル；（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリル；１－ピペリジンプロパンニトリル、３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－α－［２－メチル－２－［４－（３－オキセタニル）－１－ピペラジニル］プロピリデン］－β－オキソ－、（３Ｒ）－；（ＥＺ）－２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリルとも称され、また世界保健機関が発行する医薬品物質の国際一般名（ＩＮＮ）（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｄｎ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａ／ｄｏｃｓ／ｄｅｆａｕｌｔ－ｓｏｕｒｃｅ／ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ－ｎｏｎｐｒｏｐｒｉ