JP-2026514622-A - デュルキソリチニブの結晶性形態

Abstract

本開示は、１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ ８ ）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）（デュルキソリチニブリン酸塩）の多形形態１に関する。また、デュルキソリチニブリン酸塩の多形形態１を使用する処置方法、およびデュルキソリチニブリン酸塩の多形形態１を作製する方法が開示されている。

Inventors

• ヴィーデマン，ショーン

Assignees

• サン ファーマシューティカル インダストリーズ，インコーポレイテッド

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20250205

Priority Date

20240510

Claims (20)

1. １Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ ８ ）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）の多形体であって、前記多形体が、４．０３±０．２、１４．５４±０．２、２４．９５±０．２、および２５．２９±０．２度から選択される２θ度で表される３つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤ）を含む形態１である、多形体。
2. 前記ＸＰＲＤが、４．０３±０．２、１４．５４±０．２、２４．９５±０．２、および２５．２９±０．２度のそれぞれで、２θ度で表されるピークを含む、請求項１に記載の多形体。
3. 前記ＸＰＲＤが、１４．７７、２０．８７、２１．７６、および２６．３６から選択される２θ度で表される少なくとも一つの追加のピークをさらに含む、請求項２に記載の多形体。
4. 前記ＸＰＲＤが、１４．７７±０．２、２０．８７±０．２、２１．７６±０．２、および２６．３６±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも２つの追加のピークをさらに含む、請求項２に記載の多形体。
5. 前記ＸＰＲＤが、１４．７７±０．２、２０．８７±０．２、２１．７６±０．２、および２６．３６±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも３つの追加のピークをさらに含む、請求項２に記載の多形体。
6. 前記ＸＰＲＤが、１４．７７±０．２、２０．８７±０．２、２１．７６±０．２、および２６．３６±０．２の各々で、２θ度で表される少なくとも４つの追加のピークをさらに含む、請求項２に記載の多形体。
7. 前記ＸＰＲＤが、７．５５±０．２、８．３６±０．２、１５．９４±０．２、および２０．４１±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも１つの追加のピークをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の多形体。
8. 前記ＸＰＲＤが、７．５５±０．２、８．３６±０．２、１５．９４±０．２、および２０．４１±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも２つの追加のピークをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の多形体。
9. 前記ＸＰＲＤが、７．５５±０．２、８．３６±０．２、１５．９４±０．２、および２０．４１±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも３つの追加のピークをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の多形体。
10. 前記多形体が、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の多形体。
11. ａ．１９４．３±１．０℃での吸熱開始および１９７．４±１．０℃でのピークを含むＤＳＣスペクトル（１０℃／分）、 ｂ．実質的に図３に示すＦＴラマンスペクトル、および ｃ．実質的に図４に示すＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムの１つ以上によりさらに特徴付けられる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の多形体。
12. １ Ｈ－ＮＭＲによって決定される、前記指定された重水素化位置の各々に少なくとも９０％の重水素組み込みを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の多形体。
13. １ Ｈ－ＮＭＲによって決定される、前記指定された重水素化位置の各々に少なくとも９５％の重水素組み込みを含む、請求項１１に記載の多形体。
14. １ Ｈ－ＮＭＲによって決定される、１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル、β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ ８ ）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＳ）－，リン酸塩（１：１）を実質的に含まない、請求項１～１２のいずれか一項に記載の多形体。
15. 非晶質１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ ８ ）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）を実質的に含まない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の多形体。
16. 実質的に無水である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の多形体。
17. 実質的に結晶性である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の多形体。
18. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の多形体と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
19. 前記他の多形形態の量の総和に対する前記形態１の多形体の量の比が、少なくとも９０：１０（ｗｔ／ｗｔ）である、請求項１７に記載の組成物。
20. 前記他の多形形態の量の総和に対する前記形態１の多形体の量の比が、少なくとも９５：５である、請求項１７に記載の組成物。

Description

本開示は、１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル、β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－、（βＲ）－、リン酸塩（１：１）（デュルキソリチニブリン酸塩）の多形形態１に関する。また、デュルキソリチニブリン酸塩の多形形態１を使用する処置方法、およびデュルキソリチニブリン酸塩の多形形態１を作製する方法が開示されている。 １Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，-（βＲ）－，-リン酸塩（１：１）という化学名で知られている、デュルキソリチニブリン酸塩は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。米国特許第１０，５６１，６５９号には、脱毛障害の処置のためのデュルキソリチニブリン酸塩の使用が報告されている。ＰＣＴ公開第ＷＯ２０２０１６３６５３号および第ＷＯ／２０２２／０３６０３０号は、デュルキソリチニブの調製のためのプロセスを報告する。 多くの場合、所与の活性剤は、非晶質形態で、または非晶質形態と結晶形態との混合物で存在し得る。多形形態は、いくつかの活性剤中に存在し得る。多形形態は、活性剤が特定の格子配置で結晶化する場合に発生し得る。いくつかの例では、活性剤は、２種以上の異なる多形形態を形成することができる。いくつかの実施形態では、各多形形態は、異なる熱力学的特性、安定性特性、薬物動態特性、または他の望ましい特性をもたらす。 本開示は、１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）の多形体に関し、この多形体は、４．０３±０．２度、１４．５４±０．２度、２４．９５±０．２度、および２５．２９±０．２度から選択される２θ度で表される３つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤ）を含む形態１である。いくつかの実施形態では、ＸＰＲＤは、４．０３±０．２、１４．５４±０．２度、２４．９５±０．２、および２５．２９±０．２度のそれぞれで、２θ度で表されるピークを含む。 いくつかの実施形態では、多形形態１のＸＰＲＤは、１４．７７、２０．８７、２１．７６、および２６．３６から選択される２θ度で表される少なくとも１つの追加のピークを含む。いくつかの実施形態では、ＸＰＲＤは、１４．７７±０．２、２０．８７±０．２、２１．７６±０．２、および２６．３６±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも２つの追加のピークをさらに含む。度いくつかの実施形態では、ＸＰＲＤは、１４．７７±０．２、２０．８７±０．２、２１．７６±０．２、および２６．３６±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも３つの追加のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＰＲＤは、１４．７７±０．２、２０．８７±０．２、２１．７６±０．２、および２６．３６±０．２の各々で、２θ度で表される少なくとも４つの追加のピークをさらに含む。 いくつかの実施形態では、多形形態１のＸＰＲＤは、７．５５±０．２、８．３６±０．２、１５．９４±０．２、および２０．４１±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも１つの追加のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＰＲＤは、７．５５±０．２、８．３６±０．２、１５．９４±０．２、および２０．４１±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも２つの追加のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＰＲＤは、７．５５±０．２、８．３６±０．２、１５．９４±０．２、および２０．４１±０．２から選択される２θ度で表される少なくとも３つの追加のピークをさらに含む。 いくつかの実施形態では、多形形態１は、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。 いくつかの実施形態では、多形形態１は、（ａ）１９４．３±１．０℃での吸熱開始および１９７．４±１．０℃でのピークを含むＤＳＣスペクトル（１０℃／分）、（ｂ）実質的に図３に示されるＦＴ－ラマンスペクトル、および（ｃ）実質的に図４に示すようなＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムの１つ以上によりさらに特徴付けられる。 いくつかの実施形態では、多形形態１は、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される、指定された重水素化位置の各々に少なくとも９０％の重水素の組み込みを有する。いくつかの実施形態では、多形形態１は、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される、指定された重水素化位置の各々に少なくとも９５％の重水素の組み込みを有する。 いくつかの実施形態では、多形形態１は、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＳ）－，リン酸塩（１：１）を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、多形形態１は、非晶質１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）を実質的に含まない。 いくつかの実施形態では、多形形態１は、実質的に無水である。いくつかの実施形態では、多形体は、実質的に結晶性である。 いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の多形形態１と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の他の多形形態の量の総和に対する形態１の多形体の量の比は、少なくとも９０：１０（ｗｔ／ｗｔ）である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の他の多形形態の量の総和に対する形態１の多形体の量の比は、少なくとも９５：５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の他の多形形態の量の総和に対する形態１の多形体の量の比は、少なくとも９９：１である。 いくつかの実施形態では、本開示は、患者において、ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）が単独でまたは部分的に媒介する疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、当該方法は、本明細書に記載される形態１の多形体、または本明細書に記載される多形形態１を含む医薬組成物を患者に投与することを含む。 いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物中の１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）のスラリーを形成することと、（ｉｉ）例えば、濾過によって、スラリーからデュルキソリチニブリン酸塩の形態１を単離することと、を含む、本明細書に記載の多形形態１の調製のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、スラリーは、約８０：２０～約９９：１の比、または約８０：２０～約９８：２の比でイソプロパノール／水混合物中に形成される。いくつかの実施形態では、スラリーは、約９０：１０の比率でイソプロパノール／水混合物中に形成される 図１は、デュルキソリチニブリン酸塩（１：１）の形態１の正規化されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。図２は、デュルキソリチニブリン酸塩（１：１）の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。図３は、デュルキソリチニブリン酸塩（１：１）の形態１のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。図４は、デュルキソリチニブリン酸塩（１：１）の形態１のＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムを示す。 本開示は、１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）（デュルキソリチニブリン酸塩）の多形形態、デュルキソリチニブリン酸塩を製造する方法、デュルキソリチニブリン酸塩を含む医薬組成物、および本発明の多形体を投与することを含む疾患または状態を処置、予防、または改善するためのデュルキソリチニブリン酸塩の使用に関する。 １Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）という用語は、式Ｉの化合物によって表され得る。 １Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１）はまた、本明細書では、デュルキソリチニブリン酸塩およびデュルキソリチニブリン酸塩（１：１）と互換的に称される。当業者であれば、重水素（すなわち、Ｄ）として式Ｉに示される位置の各々について、重水素は、位置の１００％に組み込まれなくてもよく、依然として、デュルキソリチニブリン酸塩という用語の範囲内に入るであろうことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、「デュルキソリチニブリン酸塩」という用語は、デュルキソリチニブリン酸塩分子の集団、例えば、デュルキソリチニブリン酸塩の調製を所与として、各指定された重水素化位置の少なくとも９０％が、重水素を含むか、または１Ｈ－ＮＭＲによって決定されるように、各指定された重水素化位置の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％が、重水素を含む材料を指す。 いくつかの実施形態では、本開示は、１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩の形態１に関する。「１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩」は、本明細書では、「１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリルの形態１」、β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩（１：１））、「デュルキソリチニブリン酸塩の形態１」、「デュルキソリチニブリン酸塩（１；１）の形態１」、「デュルキソリチニブリン酸塩形態１」、「デュルキソリチニブリン酸塩多形形態１」および「形態１多形体」という用語と互換的に使用することができる。 「１Ｈ－ピラゾール－１－プロパンニトリル，β－（シクロペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－，（βＲ）－，リン酸塩」、または「デュルキソリチニブリン酸塩」という用語が結晶形態を指定することなく使用される場合、この用語は、結晶性、非結晶性、もしくは他の任意の形態、または形態の組み合わせの化合物を指す。 所与の化合物の種々の多形形態、例えば、デュルキソリチニブリン酸塩は、溶解性、溶解速度、懸濁液の安定性、粉砕中の安定性、蒸気圧、光学的および機械的特性、吸湿性、結晶サイズ、濾過性能、乾燥、密度、融点、分解安定性、他の形態への相変化を防止するための安定性、色、さらには化学反応性などの異なる特性を有し得る。より重要なことに、いくつかの実施形態では、例えばデュルキソリチニブリン酸塩などの低分子化合物の種々の形態は、その溶解、溶解性能、薬物動態、および生物学的利用能を変化させることができ、これは、場合によっては、化合物の効果および安全性性能に影響を与え得る。 特に、いくつかの実施形態では、デュルキソリチニブリン酸塩の結