JP-2026514624-A - ＴＮＦα及びＩＬ－２３を標的とする抗体、並びにその使用

Abstract

本開示はヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ－２３のＰ１９サブユニット両方を標的とする二重特異性抗体を開示する。本開示はさらに、前記二重特異性抗体をコードするポリヌクレオチド、前記二重特異性抗体を含む医薬組成物、及び前記二重特異性抗体の製造方法を提供する。さらに、本明細書に記載の二重特異性抗体の医学的使用を開示する。

Inventors

• レイ，ラン
• ファン，ペンチェン
• グオ，チョンティアン
• ワン，ユー
• ワン，ジョナサン ジアン
• ウー，シャオトン

Assignees

• インマージーン プライベート リミテッド

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20230920

Priority Date

20220921

Claims (20)

1. （１）第１軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）と第１重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）とを含む第１軽鎖（ＬＣ１）、 （２）第１重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）、第１軽鎖定常領域（ＣＬ）とＫｎｏｂ－Ｆｃ領域とを含む第１重鎖（ＨＣ１）、 （３）第２軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）と第２ＣＬ領域とを含む第２軽鎖（ＬＣ２）、及び、 （４）第２重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）、第２ＣＨ１ドメイン及びＨｏｌｅ－Ｆｃ領域とを含む第２重鎖（ＨＣ２）とを含み、 ここで、 （ｉ）ＶＬ１／ＶＨ１対及びＶＬ２／ＶＨ２対はそれぞれヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合するか、或いは、それぞれヒトＩＬ２３ｐ１９及びヒトＴＮＦαに特異的に結合し、並びに、 （ｉｉ）前記Ｋｎｏｂ－Ｆｃ領域は、Ｔ３６６Ｗ置換（ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ Ｆｃ領域変異体であり、前記Ｈｏｌｅ－Ｆｃ領域は、Ｙ４０７Ｖ置換（ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ Ｆｃ領域変異体である、ヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３のＰ１９サブユニット（ＩＬ２３のｐ１９）に特異的に結合する二重特異性抗体。
2. （１）第１ＣＬ領域はκＣＬ（Ｃκ、配列番号６８）又はλＣＬ（Ｃλ、配列番号６９）であり、第２ＣＬ領域はＣκ（配列番号６８）又はＣλ（配列番号６９）であり、 （２）第１ＣＨ１ドメインと第２ＣＨ１ドメインはいずれもヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン（配列番号６１）であるか、或いは、 （３）前記Ｋｎｏｂ－Ｆｃ領域は配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有し、前記Ｈｏｌｅ－Ｆｃ領域は配列番号６７に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは（１）～（３）のいずれかの組み合わせである、請求項１に記載の二重特異性抗体。
3. ＶＬ１／ＶＨ１対がヒトＴＮＦαに特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対がヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する、請求項１又は２に記載の二重特異性抗体。
4. ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）それぞれ配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有するか、或いはＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有する、請求項３に記載の二重特異性抗体。
5. ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１、２、１０及び１１、（２）それぞれ配列番号１、２、１４及び１５、（３）それぞれ配列番号５、６、１０及び１１、又は（４）それぞれ配列番号５、６、１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有する、請求項３に記載の二重特異性抗体。
6. ＬＣ１、ＨＣ１、ＬＣ２及びＨＣ２は、それぞれ（１）それぞれ配列番号２４、２５、１２及び２６、（２）それぞれ配列番号２７、２８、１２及び２６、（３）それぞれ配列番号２４、２５、１６及び２９、又は（４）それぞれ配列番号２７、２８、１６及び２９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する、請求項３に記載の二重特異性抗体。
7. ＶＬ１／ＶＨ１対がヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対がヒトＴＮＦαに特異的に結合する、請求項１又は２に記載の二重特異性抗体。
8. ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）それぞれ配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有する、請求項７に記載の二重特異性抗体。
9. ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０、１１、１及び２、（２）それぞれ配列番号１０、１１、５及び６、（３）それぞれ配列番号１４、１５、１及び２、又は（４）それぞれ配列番号１４、１５、５及び６に示されるアミノ酸配列を有する、請求項７に記載の二重特異性抗体。
10. ＬＣ１、ＨＣ１、ＬＣ２及びＨＣ２は、それぞれ（１）それぞれ配列番号１８、１９、３及び２０、（２）それぞれ配列番号２１、２２、３及び２０、（３）それぞれ配列番号１８、１９、７及び２３、又は（４）それぞれ配列番号２１、２２、７及び２３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、請求項７に記載の二重特異性抗体。
11. （１）第１軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）とＣＬ領域とを含む軽鎖（ＬＣ）、及び、 （２）第１重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）、重鎖定常領域（ＣＨ）、第２軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）と第２重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）とを含む重鎖（ＨＣ）を含み、 ここで、ＶＬ１／ＶＨ１対及びＶＬ２／ＶＨ２対はそれぞれヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合するか、或いは、それぞれヒトＩＬ２３ｐ１９及びヒトＴＮＦαに特異的に結合する、ヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する二重特異性抗体。
12. （１）ＣＬ領域はＣκ（配列番号６８）又はＣλ（配列番号６９）であるか、或いは、 （２）ＣＨ領域はヒトＩｇＧ１ ＣＨ領域（配列番号５８）であるか、或いは、（１）及び（２）の両方である、請求項１１に記載の二重特異性抗体。
13. ＶＬ１／ＶＨ１対がヒトＴＮＦαに特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対がヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する、請求項１１又は１２に記載の二重特異性抗体。
14. ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）それぞれ配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有するか、或いはＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５、又は（３）それぞれ配列番号９３及び９４に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１３に記載の二重特異性抗体。
15. ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１、２、１０及び１１、（２）それぞれ配列番号１、２、１４及び１５、（３）それぞれ配列番号１、２、９３及び９４、（４）それぞれ配列番号５、６、１０及び１１、又は（５）それぞれ配列番号５、６、１４及び１５、（６）それぞれ配列番号５、６、９３及び９４に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１３に記載の二重特異性抗体。
16. ＬＣ及びＨＣはそれぞれ、（１）それぞれ配列番号３及び３０、（２）それぞれ配列番号３及び３１、（３）それぞれ配列番号７及び３２、（４）それぞれ配列番号７及び３３、又は（５）それぞれ配列番号７及び９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、請求項１３に記載の二重特異性抗体。
17. ＶＬ１／ＶＨ１対はヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対はヒトＴＮＦαに特異的に結合する、請求項１１又は１２に記載の二重特異性抗体。
18. ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載の二重特異性抗体。
19. ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０、１１、１及び２、（２）それぞれ配列番号１０、１１、５及び６、（３）それぞれ配列番号１４、１５、１及び２、又は（４）それぞれ配列番号１４、１５、５及び６に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載の二重特異性抗体。
20. ＬＣ及びＨＣは、それぞれ（１）それぞれ配列番号１２及び３４、（２）それぞれ配列番号１２及び３５、（３）それぞれ配列番号１６及び３６、又は（４）それぞれ配列番号１６及び３７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、請求項１７に記載の二重特異性抗体。

Description

発明の詳細な説明 ［技術分野］ 本開示は、分子生物学及び免疫学に関する。本明細書は、ヒトＴＮＦα（ＴＮＦα）及びヒトＩＬ－２３のＰ１９サブユニット（ＩＬ２３ｐ１９）両方を標的とする二重特異性抗体、並びに自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療におけるその使用を提供する。 ［背景技術］ 自己免疫疾患及び炎症性疾患は、体が自己組織に対する免疫反応を産生することによって生じ、慢性化することが多く、人を衰弱させたり、生命を脅かす可能性がある。ＴＮＦαは炎症反応の効果的な誘導剤であり、インターロイキン２３（ＩＬ－２３）は組織炎症における上流制御因子である。ＴＮＦα及びＩＬ－２３は、いずれも臨床的に検証された標的である。しかし、ＴＮＦα又はＩＬ－２３を標的とする既存の治療法に対する応答が不足している患者に対する新規な治療選択肢に対する満たされていないニーズは依然として高い。本明細書で提供されるヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９両方を標的とする二重特異性抗体、並びに関連方法は、これらのニーズを満たし、相対的な利点を提供する。 ［発明の概要］ 本明細書は、ヒトＴＮＦα（ＴＮＦα）及びヒトＩＬ－２３のＰ１９サブユニット（ＩＬ２３ｐ１９）に特異的に結合する二重特異性抗体、並びに関連医薬組成物、ポリヌクレオチド、ベクター及び細胞を提供する。本明細書は、これらの二重特異性抗体の生産方法、及びこれらの二重特異性抗体の使用方法を提供する。以下では、いくつかの例示的な実施形態を提供する。 実施形態１：（１）第１軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）と第１重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）とを含む第１軽鎖（ＬＣ１）、（２）第１重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）、第１軽鎖定常領域（ＣＬ）とＫｎｏｂ－Ｆｃ領域とを含む第１重鎖（ＨＣ１）、（３）第２軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）と第２ＣＬ領域とを含む第２軽鎖（ＬＣ２）、及び（４）第２重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）、第２ＣＨ１ドメイン及びＨｏｌｅ－Ｆｃ領域とを含む第２重鎖（ＨＣ２）を含み、ここで、（ｉ）ＶＬ１／ＶＨ１対及びＶＬ２／ＶＨ２対はそれぞれヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合するか、或いは、それぞれヒトＩＬ２３ｐ１９及びヒトＴＮＦαに特異的に結合し、並びに（ｉｉ）Ｋｎｏｂ－Ｆｃ領域は、Ｔ３６６Ｗ置換（ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ Ｆｃ領域変異体であり、Ｈｏｌｅ－Ｆｃ領域は、Ｙ４０７Ｖ置換（ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の変異体である、ヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する二重特異性抗体。 実施形態２：（１）第１ＣＬ領域はκＣＬ（Ｃκ、配列番号６８）又はλＣＬ（Ｃλ、配列番号６９）であり、第２ＣＬ領域はＣκ（配列番号６８）又はＣλ（配列番号６９）であり、（２）第１ＣＨ１ドメインと第２ＣＨ１ドメインはいずれもヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン（配列番号６１）であるか、或いは（３）Ｋｎｏｂ－Ｆｃ領域は配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有し、Ｈｏｌｅ－Ｆｃ領域は配列番号６７に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは（１）～（３）のいずれかの組み合わせである、実施形態１に記載の二重特異性抗体。 実施形態３：ＶＬ１／ＶＨ１対がヒトＴＮＦαに特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対がヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する、実施形態１又は２に記載の二重特異性抗体。 実施形態４：ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）それぞれ配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態３に記載の二重特異性抗体。 実施形態５：ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１、２、１０及び１１、（２）それぞれ配列番号１、２、１４及び１５、（３）それぞれ配列番号５、６、１０及び１１、又は（４）それぞれ配列番号５、６、１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態３に記載の二重特異性抗体。 実施形態６：ＬＣ１、ＨＣ１、ＬＣ２及びＨＣ２はそれぞれ、（１）それぞれ配列番号２４、２５、１２及び２６、（２）それぞれ配列番号２７、２８、１２及び２６、（３）それぞれ配列番号２４、２５、１６及び２９、又は（４）それぞれ配列番号２７、２８、１６及び２９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、実施形態３に記載の二重特異性抗体。 実施形態７：ＶＬ１／ＶＨ１対はヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対はヒトＴＮＦαに特異的に結合する、実施形態１又は２に記載の二重特異性抗体。 実施形態８：ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）それぞれ配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態７に記載の二重特異性抗体。 実施形態９：ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０、１１、１及び２、（２）それぞれ配列番号１０、１１、５及び６、（３）それぞれ配列番号１４、１５、１及び２、又は（４）それぞれ配列番号１４、１５、５及び６に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態７に記載の二重特異性抗体。 実施形態１０：ＬＣ１、ＨＣ１、ＬＣ２及びＨＣ２は、それぞれ（１）それぞれ配列番号１８、１９、３及び２０、（２）それぞれ配列番号２１、２２、３及び２０、（３）それぞれ配列番号１８、１９、７及び２３、又は（４）それぞれ配列番号２１、２２、７及び２３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、実施形態７に記載の二重特異性抗体。 実施形態１１：（１）第１軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）とＣＬ領域とを含む軽鎖（ＬＣ）、及び（２）第１重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）、重鎖定常領域（ＣＨ）、第２軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）と第２重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）とを含む重鎖（ＨＣ）を含み、ここで、ＶＬ１／ＶＨ１対及びＶＬ２／ＶＨ２対はそれぞれヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合するか、或いは、それぞれヒトＩＬ２３ｐ１９及びヒトＴＮＦαに特異的に結合する、ヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する二重特異性抗体。 実施形態１２：（１）ＣＬ領域はＣκ（配列番号６８）又はＣλ（配列番号６９）であるか、或いは、（２）ＣＨ領域はヒトＩｇＧ１ ＣＨ領域（配列番号５８）であるか、或いは、（１）及び（２）の両方である、実施形態１１に記載の二重特異性抗体。 実施形態１３：ＶＬ１／ＶＨ１対がヒトＴＮＦαに特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対がヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する、実施形態１１又は１２に記載の二重特異性抗体。 実施形態１４：前記ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）それぞれ配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは前記ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５、又は（３）それぞれ配列番号９３及び９４に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態１３に記載の二重特異性抗体。 実施形態１５：ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１、２、１０及び１１、（２）それぞれ配列番号１、２、１４及び１５、（３）それぞれ配列番号１、２、９３及び９４、（４）それぞれ配列番号５、６、１０及び１１、又は（４）それぞれ配列番号５、６、１４及び１５、（４）それぞれ配列番号５、６、９３及び９４に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態１３に記載の二重特異性抗体。 実施形態１６：ＬＣ及びＨＣはそれぞれ、（１）それぞれ配列番号３及び３０、（２）それぞれ配列番号３及び３１、（３）それぞれ配列番号７及び３２、（４）それぞれ配列番号７及び３３、又は（５）それぞれ配列番号７及び９２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、実施形態１３に記載の二重特異性抗体。 実施形態１７：ＶＬ１／ＶＨ１対はヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対はヒトＴＮＦαに特異的に結合する、実施形態１１又は１２に記載の二重特異性抗体。 実施形態１８：ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態１７に記載の二重特異性抗体。 実施形態１９：ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０、１１、１及び２、（２）それぞれ配列番号１０、１１、５及び６、（３）それぞれ配列番号１４、１５、１及び２、又は（４）それぞれ配列番号１４、１５、５及び６に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態１７に記載の二重特異性抗体。 実施形態２０：ＬＣ及びＨＣは、それぞれ（１）それぞれ配列番号１２及び３４、（２）それぞれ配列番号１２及び３５、（３）それぞれ配列番号１６及び３６、又は（４）それぞれ配列番号１６及び３７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、実施形態１７に記載の二重特異性抗体。 実施形態２１：（１）第１軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）、第２軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）とＣＬ領域とを含む軽鎖（ＬＣ）、及び（２）第１重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）、第２重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）とＣＨ領域とを含む重鎖（ＨＣ）を含み、ここで、ＶＬ１／ＶＨ１対及びＶＬ２／ＶＨ２対はそれぞれヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合するか、或いは、それぞれヒトＩＬ２３ｐ１９及びヒトＴＮＦαに特異的に結合する、ヒトＴＮＦα及びヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する二重特異性抗体。 実施形態２２：（１）ＣＬ領域はＣκ（配列番号６８）又はＣλ（配列番号６９）であるか、或いは、（２）ＣＨ領域はヒトＩｇＧ１ ＣＨ領域（配列番号５８）であるか、或いは、（１）及び（２）の両方である、実施形態２１に記載の二重特異性抗体。 実施形態２３：ＶＬ１／ＶＨ１対はヒトＴＮＦαに特異的に結合し、ＶＬ２／ＶＨ２対はヒトＩＬ２３ｐ１９に特異的に結合する、実施形態２１又は２２に記載の二重特異性抗体。 実施形態２４：ＶＬ１及びＶＨ１は、（１）それぞれ配列番号１及び２、又は（２）それぞれ配列番号５及び６に示されるアミノ酸配列を有するか、或いは、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１０及び１１、又は（２）それぞれ配列番号１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態２３に記載の二重特異性抗体。 実施形態２５：ＶＬ１、ＶＨ１、ＶＬ２及びＶＨ２は、（１）それぞれ配列番号１、２、１０及び１１、（２）それぞれ配列番号１、２、１４及び１５、（３）それぞれ配列番号５、６、１０及び１１、或いは、（４）それぞれ配列番号５、６、１４及び１５に示されるアミノ酸配列を有する、実施形態２３に記載の二重特異性抗体。 実施形態２６：ＬＣ及びＨＣはそれぞれ、（１）それぞれ配列番号４６及び４７、（２）それぞれ配列番号４８及び４９、（３）それぞれ配列番号５０及び５１、又は（４）それぞれ配列番号５２及び５３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、実施形態２３に記載の二重特異性抗体。 実施形態２７：ＶＬ１／ＶＨ１対はヒ