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JP-2026514635-A - 抗体薬物複合体化合物ならびにその使用方法および治療方法

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Abstract

本発明は、一般的には、シクロプロピルベンゾインドール（CBI）二量体薬物部分と結合して抗体薬物複合体を形成する抗体、および該抗体薬物複合体を含む組成物に関する。また、抗体薬物複合体の製造方法も提供する。さらに、がんの治療を含む、抗体薬物複合体および組成物の使用方法を提供する。

Inventors

  • ユスティナ ヘレナ ムィスリヴィ
  • パトリック ルイ ケリガン ヒッグス
  • ダニエル ジョン ウィリアムソン
  • ルッツ エフ ティーツェ
  • メフルヌーシュ カンガーニー

Assignees

  • イクスーダ セラピューティクス リミテッド
  • ゲオルク－アウグスト－ウニヴェルジテート ゲッティンゲン シュティフトゥング エッフェントリヒェン レッヒツ

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240429
Priority Date
20230428

Claims (20)

  1. 以下の式を有する抗体複合体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物： （式中： －Abは抗体またはその抗原結合フラグメントであり； －Dはプロドラッグであり； －LはAbをDに共有結合するリンカーであり； －nは1から20の整数であり； ここで： －Dは以下の式で表され： 式中： 波線はLへの共有結合を示し； RはHまたは任意に置換されたC 1 -C 4 アルキル基、任意に置換されたC 1 -C 4 アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたC 1 -C 4 アルキルカルボキシC 1 -C 4 アルキル基、F、Cl、BrもしくはI、CN、任意に置換されたC 1 -C 4 アルキルスルホニル基、任意に置換されたアリールスルホニル基、またはNR Z 基（ここで、NR Z はH、任意に置換されたC 1 -C 4 アルキル基、もしくは任意に置換されたC 1 -C 4 アシルから選択される）であり； R 1 はH、C 1 -C 4 アルキル基、またはC 1 -C 4 アルコキシ基であり； Yは任意に置換されたC 1 -C 10 アルキル基、または以下の式を有する基であり： 式中、oおよびpは互いに独立して1～20の整数から選択され、oおよびpは同一または異なる整数であってよく、X 3 はi）N、SもしくはO、またはii)アリール基もしくはヘテロアリール基であり、[C(R A ) 2 ] o および[C(R A ) 2 ] p は前記アリール基または前記ヘテロアリール基のメタ位に存在し、各R A は互いに独立してH、または任意に置換されたC 1 -C 4 アルキル基、または任意に置換されたC 1 -C 4 アシル基から選択され； XはOまたはSであり； mは1～20の整数であり； R 2 およびR 3 は独立してH、C 1 -C 20 アルキル、および-C 1 -C 8 ヘテロアルキルから選択され、 R 4 はHまたは電子吸引基から選択され、 Gはβ-D-ガラクトシド、β-D-グルクロニド、β-D-グルコシド、α-D-マンノシド、またはフコシドから選択される糖部分である）。
  2. R 2 およびR 3 が独立して-C 1 -C 20 アルキルおよび-(CH 2 CH 2 O) r H（式中、rは1～4の整数である）から選択される、請求項１に記載の抗体複合体。
  3. 請求項１または2に記載の抗体複合体であって、Lが以下の式を有し： 式中： L A はAbとL B を連結する接続基または結合であり； L B は酵素切断性リンカーであり； L C は自壊性スペーサであるか、または存在せず； L D はDに共有結合したスペーサ基である、 抗体複合体。
  4. L B が-D-グルクロニドリンカーまたはβ-D-ガラクトシドリンカーから選択され、L C が存在しない、請求項３に記載の抗体複合体。
  5. L B が、-バリン-シトルリン（-Val-Cit-）、-バリン-アラニン（-Val-ALa-）、-バリン-リシン（-Val-Lys-）、-バリン-アルギニン（-Val-Arg-）、-フェニルアラニン酸-シトルリン（-Phe-Cit-）、-フェニルアラニン-リシン（-Phe-Lys-）、または-フェニルアラニン-アルギニン（-Phe-Arg-）から選択されるジペプチドリンカーである、請求項３に記載の抗体複合体。
  6. L C がパラ-アミノベンジル、パラ-アミノベンジルオキシカルボニルである、請求項５に記載の抗体複合体。
  7. L D が、-C(O)N(R B )(R C )または-C(S)N(R B )(R C )から選択され、L D はC(O)またはC(S)基の炭素においてDに結合し、R B は-C 1 -C 20 アルキルN(R D )-であり、R C およびR D は独立してH、C 1 -C 20 アルキル、および-C 1 -C 8 ヘテロアルキルから選択される、請求項３～６のいずれかに記載の抗体複合体。
  8. R C およびR D が独立して-C 1 -C 20 アルキルおよび-(CH 2 CH 2 O) r H（式中、rは1～4の整数である)から選択される、請求項７に記載の抗体複合体。
  9. 前記電子吸引基がニトロ基である、請求項１～８のいずれかに記載の抗体複合体。
  10. Gがβ-D-ガラクトシドまたはβ-D-グルクロニドである、請求項１～９のいずれかに記載の抗体複合体。
  11. 以下から選択される構造を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の抗体複合体： 。
  12. 請求項１～１１のいずれかに記載の抗体複合体であって、L A が以下の式を有し： 式中、 －波線はAbへの結合点を示し； －WはL A とL B を接続するアミド結合基であり； －qは1～20の整数である、抗体複合体。
  13. Lがチオエーテル結合によりAbに共有結合している、請求項１～１２のいずれかに記載の抗体複合体。
  14. 前記チオエーテル結合が前記Abのシステインの硫黄原子を含む、請求項１３に記載の抗体複合体。
  15. 請求項１～１４のいずれかに記載の抗体複合体であって、前記抗体が、抗葉酸受容体α抗体、抗CanAg抗体、抗B7H3、抗MSLN、抗Trop2、抗5T4、抗CD20、抗PSMA、抗EGFR、抗CD70、抗DLL3、抗ROR1抗体、抗c-MET抗体、抗Her3抗体、抗EphA3抗体、抗CD30抗体、抗CD79抗体、抗NaPi3抗体、抗CD22抗体、抗CD19抗体、抗CD33抗体、抗Her2抗体、および抗MUC16からなる群より選択される、抗体複合体。
  16. 以下の式を有するリンカー－薬物中間体： （式中、 L p はチオール反応性官能基を含むリンカー前駆体であり； ここで、 －Dは以下の式で表され、 式中： 波線はLへの共有結合を示し、 RはHまたは任意に置換されたC 1 -C 4 アルキル基、任意に置換されたC 1 -C 4 アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたC 1 -C 4 アルキルカルボキシC 1 -C 4 アルキル基、F、Cl、Br、もしくはI、CN、任意に置換されたC 1 -C 4 アルキルスルホニル基、任意に置換されたアリールスルホニル基、またはNR Z 基（ここで、NR Z はH、任意に置換されたC 1 -C 4 アルキル基、もしくは任意に置換されたC 1 -C 4 アシルから選択される）であり； R 1 はH、C 1 -C 4 アルキル基、またはC 1 -C 4 アルコキシ基であり； Yは任意に置換されたC 1 -C 10 アルキル基、または以下の式を有する基であり； （式中、oおよびpは互いに独立して1～20の整数から選択され、oおよびpは同一または異なる整数であってよく、X 3 はi）N、SもしくはO、またはii）アリール基もしくはヘテロアリール基であり、[C(R A ) 2 ]oおよび[C(R A ) 2 ]pは前記アリール基または前記ヘテロアリール基のメタ位に存在し、各R A は互いに独立してH、または任意に置換されたC 1 -C 4 アルキル基、または任意に置換されたC 1 -C 4 アシル基から選択される）； XはOまたはSであり； mは1～20の整数であり、 R 2 およびR 3 は独立してH、C 1 -C 20 アルキル、および-C 1 -C 8 ヘテロアルキルから選択され； R 4 はHまたは電子吸引基から選択され、 Gはβ-D-ガラクトシド、β-D-グルクロニド、β-D-グルコシド、α-D-マンノシド、またはフコースから選択される糖部分である）。
  17. R 2 およびR 3 が独立して-C 1 -C 20 アルキルおよび-(CH 2 CH 2 O) r H（式中、rは1～4の整数である）から選択される、請求項１６に記載のリンカー－薬物中間体。
  18. 請求項１６または１７に記載のリンカー－薬物中間体であって、L p が以下の式を有し： 式中、 L A はチオール反応性官能基を含む接続基であり； L B は酵素切断性リンカーであり； L C は自壊性スペーサであるか、または存在せず； L D はDに共有結合したスペーサ基である、リンカー－薬物中間体。
  19. L B がβ-グルクロニドリンカーまたはβ-ガラクトシドリンカーから選択され、L C が存在しない、請求項１８に記載のリンカー－薬物中間体。
  20. L B が：-バリン-シトルリン（-Val-Cit-）、-バリン-アラニン（-Val-ALa-）、-バリン-リシン（-Val-Lys-）、-バリン-アルギニン（-Val-Arg-）、-フェニルアラニン酸-シトルリン（-Phe-Cit-）、-フェニルアラニン-リシン（-Phe-Lys-）、または-フェニルアラニン-アルギニン（-Phe-Arg-）から選択されるジペプチドリンカーである、請求項１８に記載のリンカー－薬物中間体。

Description

本発明は、一般的には、シクロプロピルベンゾインドール（CBI）二量体薬物部分と結合して抗体薬物複合体を形成する抗体、および該抗体薬物複合体を含む組成物に関する。また、前記抗体薬物複合体の製造方法も提供する。さらに、がんの治療を含む、前記抗体薬物複合体および組成物の使用方法を提供する。 抗体薬物複合体（ADC）は、モノクローナル抗体（mAb）の特異性を利用して、細胞障害性ペイロードの標的送達を可能にする治療薬の一種である。通常、ペイロード単独では極めて高い毒性を有するため、直接投与には適さない。ADCは、抗体を用いてがん細胞に関連する特定の抗原を標的とし、選択された条件下で薬物ペイロードを放出して細胞死を誘導することによって機能する。これにより、極めて強力な薬剤を腫瘍に直接標的送達でき、正常組織への全身的曝露および毒性を低減することが可能となる。したがって、ADCは、がんなどの疾患に苦しむ患者の治療および生存率の改善において大きな可能性を有する。 一般的に、３つの主要要素がADCを定義する。抗体、細胞障害性薬物（ペイロードとも称する）、および薬物を抗体に結合させるリンカーである。リンカーの役割は、循環中において抗体と薬物との間の安定的な結合を維持するとともに、標的とするがん細胞への効率的な薬物放出を可能にする機構を提供することである。 ADCの分子プラットフォームは比較的単純であるにもかかわらず、その臨床開発は、治療指数（毒性用量と有効用量を比較する比率）の狭さ、適切な抗体の選択、リンカーの設計および安定性、ならびにペイロードの内部移行速度など、複数の要因によって妨げられてきた。したがって、有効性が高く、かつ高い安定性を有するADCを成功裏に創製するためには、これらすべての要因を最適化する必要がある。特に、治療指数が低いまたは狭い場合は依然として課題であり、臨床開発において多数のADCが中止に至る主因となっている。セラピューティックウィンドウが狭いと、到達可能な用量が制限され、多くの場合、ADCが最大有効用量に達する前に毒性作用が発現してしまう。 したがって、高い治療効果と高い生体内安定性とを併せ持つ、標的治療用のADCおよび医薬品を特定し、開発することに対する需要は依然として存在する。この文脈における改善の一手法として、極めて高い細胞障害性を有する薬物のプロドラッグ形態を使用することが挙げられる。プロドラッグ誘導体は、活性型の細胞障害性薬物が放出される前に、リンカーに加えて切断されなければならない官能基を有しており、これにより、リンカーの早期分解に起因する副作用を軽減することができる。したがって、ADCにおいてモノクローナル抗体の標的化能とプロドラッグの利用とを組み合わせることにより、がんのより効果的な治療を提供できるとともに、副作用、すなわち正常細胞への影響をさらに低減することが可能となる。 シクロプロピルベンゾインドール（CBI）をベースとする二量体は、DNAマイナーグルーブアルキル化剤の一種で、高い細胞障害性を有することが報告されており（Tietze et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2010, 49, 7336-7339参照）、がん治療用のプロドラッグとして開発されてきた。例えば、CBIのハロゲン含有セコ誘導体は、一般に、細胞障害性となるためには、シクロプロピルを含有するスピロ類似体への閉環を必要とすると考えられている。したがって、プロドラッグ官能基によりヒドロキシル基を保護することで、CBIユニットをセコ形態に保持することにより、プロドラッグ官能基が除去されてスピロ形態への閉環が生じ得るまで、薬物を実質的に不活性化させることができる。一例として、CBIのヒドロキシル基にリン酸基を結合させることが提案されている。 しかしながら、このようなプロドラッグは、投与後の血中安定性が低いため、安全性に関する懸念が依然として残っている。 本発明は、従来技術における少なくともいくつかの課題を軽減することを目的とする。 20％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが1.7のIsumab01-化合物1ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。26mM DTABの存在下で調製した、DARが2.1のIsumab01-化合物1ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。26mM DTABの存在下で調製した、DARが1.8のIsumab01-化合物2ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。28％（v／v）プロピレングリコール＋2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが2.1のIsumab01-化合物2ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。29％（v／v）プロピレングリコール＋1％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが2.1のIsumab01-化合物3ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。26mM DTABの存在下で調製した、DARが2.6のIsumab01-化合物4ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。有機溶媒を用いずに調製した、DARが2.3のIsumab01-化合物5ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。有機溶媒を用いずに調製した、DARが3.7のIsumab04-化合物5ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが3.3のIsumab01-化合物6ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが3.7のIsumab04-化合物6ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが3.5のIsumab01-化合物7ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが3.0のIsumab01-化合物8ADCのPLRPクロマトグラム（A214nm）を示す図である。数値は軽鎖（L）または重鎖（H）に結合した薬物の量を示す。26mM DTABの存在下で、DARが2.1であるIsumab01-化合物1ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（65％）、＊は凝集体（35％）を示す。26mM DTABの存在下で、DARが1.8であるIsumab01-化合物2ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（73％）、＊は凝集体（27％）を示す。29％（v／v）プロピレングリコール＋1％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが2.1のIsumab01-化合物3ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（86％）、＊は凝集体（14％）を示す。26mM DTABの存在下で調製した、DARが2.6のIsumab01-化合物4ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（73％）、＊は凝集体（27％）を示す。有機溶媒を用いずに調製した、DARが2.3のIsumab01-化合物5ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（98％）、＊は凝集体（2％）を示す。2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが3.3のIsumab01-化合物6ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（95％）、＊は凝集体（5％）を示す。有機溶媒を用いずに調製した、DARが3.7のIsumab04-化合物5ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（99％）、＊は凝集体（1％）を示す。2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが3.7のIsumab04-化合物6ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（94％）、＊は凝集体（6％）を示す。2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが3.5のIsumab01-化合物7ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（94％）、＊は凝集体（6％）を示す。2％（v／v）DMAの存在下で調製した、DARが3.0のIsumab01-化合物8ADCのSECクロマトグラム（A214nm）を示す図である。＃はモノマー（98％）、＊は凝集体（2％）を示す。Jeg-3細胞の生存率結果を示す図である。A）Isumab01-化合物1、B）Isumab01-化合物2、C）Isumab01-化合物3、D）Isumab01-化合物4。OVCAR-3細胞の生存率結果を示す図である。A）Isumab01-化合物1、B）Isumab01-化合物2、C）Isumab01-化合物4。OV90細胞の生存率結果を示す図である。A）Isumab01-化合物1、B）Isumab01-化合物2、C）Isumab01-化合物4。H2110細胞の生存率結果を示す図である。A）Isumab01-化合物1、B）Isumab01-化合物2、C）Isumab01-化合物4。Jeg-3細胞の生存率結果を示す図である。A）Isumab01-化合物5、B）Isumab01-化合物6、C）Isumab01-化合物7。H2110細胞の生存率結果を示す図である。A）Isumab01-化合物5、B）Isumab01-化合物6。Colo205細胞の生存率結果を示す図である。A）Isumab04-化合物5、B）Isumab04-化合物6。遺伝子発現量（倍率変化）とp値のボルケーノプロットを示す図である。SLFN11は、感受性細胞で上方制御される、最も差次的に発現する遺伝子として同定された。ヒトIgG除去血漿中でのA）アドセトリス、B）エンハーツ、C）Isumab01-化合物5、D）Isumab01-化合物6のインビトロ安定性を示す図である。マウスIgG除去血漿中でのA）アドセトリス、B）エンハーツ、C）Isumab01-化合物5、D）Isumab01-化合物6のインビトロ安定性を示す図である。マウス全血漿中でのA）Isumab01-化合物5、B）Isumab01-化合物6のインビトロ安定性を示す図である。Jeg-3異種移植片（A）におけるIsumab01-化合物5、Isumab01-化合物6、ADC非結合対照-化合物5およびADC非結合対照-化合物6のインビボ活性を示す図である。Bには体重変化が示されている。化合物20の合成を示す図である。化合物1の合成を示す図である。化合物39の合成を示す図である。化合物2の合成を示す図である。化合物53の合成を示す図である。化合物61の合成を示す図である。化合物3の合成を示す図である。化合物17の合成を示す図である。化合物78の合成を示す図である。化合物5の合成を示す図である。化合物93の合成を示す図である。化合物99の合成を示す図である。化合物6の合成を示す図である。化合物7の合成を示す図である。化合物107および109の