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JP-2026514636-A - フルオロアルコキシアルキレン－ジヒドロイミダゾ［５，１－Ｄ］テトラジノン化合物および関連化合物ならびに医学的症状の治療におけるそれらの使用

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Abstract

本発明は、フルオロアルコキシアルキレンジヒドロイミダゾ［５，１－ｄ］テトラジノン化合物および関連化合物、医薬組成物、ならびにがんの治療におけるそれらの使用を提供する。

Inventors

  • タランティーノ，カイル・トーマス

Assignees

  • モディフィ・バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240802
Priority Date
20230804

Claims (20)

  1. 式Ｉで表される化合物： またはその薬学的に許容される塩 （式中、 Ｒ １ は、水素またはＣ １～４ アルキルであり； Ｒ ２ は、Ｃ １～４ フルオロアルキルであり； Ｒ ３ は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）、－ＣＯ ２ Ｒ ５ 、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ ４ 、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）、－Ｃ（＝ＮＲ ７ ）ＯＲ ４ 、－Ｃ（＝ＮＲ ７ ）ＳＲ ４ 、－Ｃ（＝ＮＲ ７ ）Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）、－Ｃ（Ｏ）－（ハロ）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ １～４ アルキル）、－ＣＮ、ハロ、またはＣ １～４ アルキルであり； Ｒ ４ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、またはＣ ３～６ シクロアルキルであり； Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルケニル、Ｃ １～４ アルキニル、－（Ｃ ０～４ アルキレン）－Ｒ ６ 、－（Ｃ １～４ アルキレン）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ６ 、－（Ｃ １～４ アルキレン）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ １～４ アルキル）、－（Ｃ １～４ アルキレン）－ＯＲ ７ 、または－（Ｃ １～４ アルキレン）－Ｎ（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）であり；あるいは、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される０個または１個の追加のヘテロ原子を含有する３～７員複素環式環を形成し、ここで、前記３～７員複素環式環は、０個、１個、２個、または３個のＲ ９ の存在で置換されており； Ｒ ６ は、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールであり；その各々は、０個、１個、２個、または３個のＲ ９ の存在で置換されており； Ｒ ７ およびＲ ８ は、各存在について独立して、水素、Ｃ １～４ アルキル、またはＣ ３～６ シクロアルキルであり；あるいはＲ ７ およびＲ ８ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子を含有する３～７員複素環式環を形成し； Ｒ ９ は、各存在について独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、ハロ、－ＯＲ ７ 、または－Ｎ（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）を表し；そして、 Ｘは、Ｃ １～３ アルキレンまたはＣ １～３ ジュウテロアルキレンである）。
  2. 式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ １ が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ １ がＣ １～４ アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ ２ がＣ １～２ フルオロアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ ２ がトリフルオロメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ ３ が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ ３ が、－ＣＯ ２ Ｒ ５ 、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ ４ 、または－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ ３ が、－Ｃ（＝ＮＲ ７ ）ＯＲ ４ 、－Ｃ（＝ＮＲ ７ ）ＳＲ ４ 、または－Ｃ（＝ＮＲ ７ ）Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ ４ が水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ ４ がＣ １～４ アルキルまたはＣ ３～６ シクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ ５ が、水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ ５ が、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルケニル、またはＣ １～４ アルキニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ ５ が、－（Ｃ ０～４ アルキレン）－Ｒ ６ 、－（Ｃ １～４ アルキレン）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ６ 、または－（Ｃ １～４ アルキレン）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ １～４ アルキル）である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ ５ が、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールであり；前記フェニルが、０個または１個のＲ ９ の存在で置換されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ ５ が、－（Ｃ １～４ アルキレン）－ＯＲ ７ または－（Ｃ １～４ アルキレン）－Ｎ（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される０個または１個の追加のヘテロ原子を含有する３～７員複素環式環を形成し、ここで、前記３～７員複素環式環が、０個、１個、２個、または３個のＲ ９ の存在で置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子および０個または１個の追加の窒素原子を含有する３～７員飽和複素環式環を形成し；ここで、前記追加の窒素原子が、Ｃ １～４ アルキルで置換されていてもよい、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ ７ およびＲ ８ が、各存在について独立して、水素またはＣ １～４ アルキルである、請求項１から１２または１５から１８のいずれか一項に記載の化合物。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、その各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２３年８月４日に出願された米国仮特許出願第６３／５１７，７１５号および２０２３年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／５４４，０５４号の利益および優先権を主張する。 連邦政府による資金提供を受けた研究開発 本発明は、国立衛生研究所の一部である国立がん研究所によって与えられた助成金番号Ｒ４４ＣＡ２７１９９４の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。 本発明は、フルオロアルコキシアルキレンジヒドロイミダゾ［５，１－ｄ］テトラジノン化合物および関連化合物、医薬組成物、ならびにがんの治療におけるそれらの使用を提供する。 がんは、この疾患を治療するための文献に報告された実質的な研究努力および科学的進歩にもかかわらず、重大な健康問題であり続けている。前立腺がん、結腸がん、直腸がん、皮膚がん、乳がん、および肺がんなどの固形腫瘍は、依然として世界人口に非常に普及している。がんを治療するための既存の治療法としては、局所療法、例えば、単独でまたは組み合わせて使用される外科手術、放射線療法、凍結療法、および全身療法（例えば、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、および標的療法）が挙げられる。支持療法もまた、いくつかの状況で使用され、支持療法は、がんを直接治療するのではなく、副作用を低減し、患者の生活の質に対処するために使用される追加の治療である。しかしながら、がんの現在の治療選択肢は、全ての患者に有効ではない、および／または実質的に有害な副作用を有し得る。がん治療におけるこの満たされていない要求に対処するために、新しい治療法が必要とされている。 ある特定のイミダゾテトラジノン化合物が、国際特許出願である国際公開第２０２３／０４９８０６号および国際公開第２００９／０７７７４１号、米国特許第５，２６６，２９１号明細書、ならびにＭｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２０１４）ｖｏｌ．７，ｐａｇｅｓ ７９７－８３８に記載されている。米国特許第５，２６６，２９１号明細書に記載されているテモゾロミドは、ニトロソウレアおよびプロカルバジンを含有する薬物レジメンで疾患進行を経験した患者において新たに診断された多形性膠芽腫がんおよび難治性退形成性星細胞腫の治療のために市販されている。優れた有効性および／または減少した有害な副作用を有する治療法を提供するために、さらなる新しい化合物が必要とされている。 国際公開第２０２３／０４９８０６号国際公開第２００９／０７７７４１号米国特許第５，２６６，２９１号明細書 Ｍｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２０１４）ｖｏｌ．７，ｐａｇｅｓ ７９７－８３８に記載されている。 本発明は、フルオロアルコキシアルキレンジヒドロイミダゾ［５，１－ｄ］テトラジノン化合物および関連化合物、医薬組成物、ならびにがんの治療におけるそれらの使用を提供する。本明細書に記載の化合物は、文献に記載される化合物を超える利点を提供する。例えば、文献化合物３－（２－フルオロエチル）－Ｎ－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｄ］［１，２，３，５］テトラジン－８－カルボキサミド（化合物Ａ１と呼ばれる；以下に示される構造）は、動物モデル試験において致死毒性の有害事象を有することが見出されている。例えば、化合物Ａ１は、１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに投与した場合、ラット１００％の死亡をもたらした。化合物Ａ１は、２ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに投与した場合、イヌ１００％の死亡をもたらした。 理論に拘束されることを望むものではないが、化合物Ａ１のフルオロエチル成分が致死毒性の有害な副作用を引き起こすことが発見された。対照的に、本明細書に記載の化合物Ｉ－１はラットおよびイヌにおいて試験されており、化合物Ａ１が上記の１００％の死亡率を引き起こした用量を超えた試験用量において有害な臨床徴候は観察されなかった。 本明細書に記載の化合物の別の例示的な利点は、がん細胞の死を引き起こすそれらの優れた効力である。例えば、化合物Ｉ－１は、ＭＧＭＴ陰性／ＭＭＲ陽性になるように操作されたＬＮ２２９神経膠芽腫細胞を死滅させる高い効力、およびＭＧＭＴ陰性／ＭＭＲ陰性になるように操作されたＬＮ２２９神経膠芽腫細胞を死滅させる高い効力を示した。両方の場合において、化合物Ｉ－１は、上記のＬＮ２２９神経膠芽腫細胞の死を引き起こすためのアッセイにおいて２０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。この高い効力は、化合物を最大２００μＭの濃度で使用した場合でさえ、ＬＮ２２９同質遺伝子細胞株セットに対して検出可能な抗がん活性を有さなかった化合物Ａ２（以下に示される構造）について観察されたものとは対照的である。この結果は、化合物Ａ２と比較して優れた化合物Ｉ－１の抗がん効果を実証している。 本発明の実施は、特に指示しない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を使用する。そのような技術は、文献、例えば その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１－１９９２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ＆Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；および「Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）に説明されている。 本発明の様々な態様は、以下のセクションに示されるが、１つの特定のセクションに記載される本発明の態様が、任意の特定のセクションに限定されるものではない。さらに、可変要素に定義が付随していない場合には、可変要素の前の定義が支配する。 定義 本発明の化合物は、本明細書に一般的に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、特に指示しない限り、以下の定義が適用されるものとする。特に指示しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかにかかわらず、これらの定義を適用する。したがって、「アルキル」の定義を、「アルキル」ならびに「－Ｏ－アルキル」等の「アルキル」部分に適用する。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載される。 本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐）または分岐の、置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく（本明細書では「脂環式」とも呼ばれる）、分子の残りの部分との単一結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。特に指定しない限り、脂肪族基は１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残りの部分との単一結合点を有する単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基としては、直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。 本明細書で使用される場合、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、任意の二環式環系、すなわち、環系の２つの環の間に共通の１個または複数の原子を有する、飽和または１つもしくは複数の不飽和単位を有する炭素環式または複素環式を指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式などの任意の許容可能な環縮合を含む。本明細書で使用される場合、「ヘテロ二環式」という用語は、１個または複数のヘテロ原子が二環の一方または両方の環に存在することを必要とする「二環式」のサブセットである。そのようなヘテロ原子は、環接合部に存在してもよく、置換されていてもよく、窒素（Ｎ－オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホンおよびスルホネートなどの酸化形態を含む）、リン（ホスフェートなどの酸化形態を含む）、ホウ素等から選択され得る。いくつかの実施形態では、二環式基は、７～１２個の環員および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式、飽和または部分不飽和を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「架橋」は、原子の非分岐鎖または２つの橋頭を接続する原子もしくは原子価結合であり、「橋頭」は、３個以上の骨格原子（水素を除く）に結合している環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。そのような架橋二環式基は当技術分野で周知であり、各基が任意の置換可能な炭素または窒素原子で分子の残りの部分に結合している以下に示される基を含む。特に指定しない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について示される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。追加的または代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は置換されていてもよい。例示的な二環式環としては、 が挙げられる。 例示的な架橋二環式化合物としては、 が挙げられる。 「低級アルキル」という用語は、Ｃ１～４直鎖または分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。 「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合のような）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のような）もしくはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルの場合のような）を含む）の１つまたは複数を意味する。