JP-2026514641-A - ポリマー弁構造体及びその調製方法

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Abstract

本発明は、人工心臓弁の弁構造体１０３及び１つ又は複数のシール手段１０２のうちの少なくとも１つを作るためのポリマー・フィルムを調製する方法を開示する。本方法は、ポリマーを予め定められた時間、前処理して、ポリマーの残留水分含有量を低減するステップから始まる。その後、前処理されたポリマーは、少なくとも１つの溶媒に溶解されて予め定められた濃度を有するポリマー溶液を得る。ポリマー溶液は、予め定められた面積を有する囲まれた表面に注がれる。ポリマー溶液は、第１の予め定められた温度及び第１の予め定められた圧力で、第１の予め定められた時間、乾燥技法を受けて、１５０ミクロンから２２０ミクロンの範囲の厚さを有するポリマー・フィルムを得る。ポリマー・フィルムは洗浄され、第２の予め定められた温度で、第２の予め定められた時間、乾燥技法を受ける。

Inventors

ミノチャ、ディーアール．プラモドクマール
コトワラ、デベシュクマールマヘンドララル
シャイク、アムルハムザマフマディップバル
カリファ、ハルーンモハメッドラシッドモハメッド

Assignees

メリルライフサイエンシズプライベートリミテッド

Dates

Publication Date: 20260513
Application Date: 20240216
Priority Date: 20230220

Claims (15)

人工心臓弁の弁構造体（１０３）及び１つ又は複数のシール手段（１０２）のうちの少なくとも１つを作るためのポリマー・フィルムを調製する方法であって、ａ．ポリマーを予め定められた時間、前処理して、前記ポリマーの残留水分含有量を前記ポリマーの０．０２重量％未満に低減するステップと、ｂ．前記前処理されたポリマーを少なくとも１つの溶媒に溶解してポリマー溶液を得るステップであって、前記ポリマー溶液が予め定められた濃度を有し、前記溶媒が０．００５％（ｗ／ｖ）以下の水分含有量を有する、ステップと、ｃ．前記ポリマー溶液を、予め定められた面積を有する囲まれた表面に注ぐステップと、ｄ．前記ポリマー溶液を、第１の予め定められた温度及び第１の予め定められた圧力で、第１の予め定められた時間、乾燥技法にかけてポリマー・フィルムを得るステップであって、前記ポリマー・フィルムが、１５０ミクロンから２２０ミクロンの範囲の厚さを有する、ステップと、ｅ．前記ポリマー・フィルムを洗浄するステップと、ｆ．前記ポリマー溶液を、第２の予め定められた温度で、第２の予め定められた時間、前記乾燥技法にかけるステップとを含む方法。
前記ポリマーを前記予め定められた時間、前処理する前記ステップが、ａ．前記ポリマーを、ポリウレタン、又はポリウレタン、ポリエーテルウレタン、及びポリカーボネートウレタンを含むポリウレタンのブロック共重合体の群から選択するステップと、ｂ．前記ポリマーを、真空デシケータ、真空オーブン、乾燥剤式除湿乾燥機、又は熱風オーブンのうちの１つで１２時間から２４時間乾燥させるステップとを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマーを少なくとも１つの溶媒に溶解する前記ステップが、前記ポリマーを少なくとも１つの溶媒に３％から１１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で溶解するステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマーを少なくとも１つの溶媒に溶解する前記ステップが、前記ポリマーを、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のうちの少なくとも１つに溶解するステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマーを少なくとも１つの溶媒に溶解する前記ステップが、前記ポリマーを、９０：１０、８０：２０、７０：３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７０、２０：８０、又は１０：９０のうちの予め定められた比率で混合された２つの溶媒の混合物に溶解するステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマー溶液を注ぐ前記ステップが、８０ｃｍ２から３１５ｃｍ２の範囲の予め定められた面積を有する前記囲まれた表面内に前記ポリマー溶液を注ぐステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマー溶液を、前記第１の予め定められた温度及び前記第１の予め定められた圧力で、前記第１の予め定められた時間、乾燥技法にかける前記ステップが、前記ポリマー溶液を、４０℃から８０℃の範囲の前記第１の予め定められた温度及び６００ｍｍＨｇから７００ｍｍＨｇの範囲の前記第１の予め定められた圧力で、５時間から１０時間の範囲の第１の予め定められた時間維持するステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマー・フィルムを、前記第２の予め定められた温度で、前記第２の予め定められた時間、前記乾燥技法にかける前記ステップが、前記ポリマー・フィルムを、３７℃で２４時間、大気圧下で維持するステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマー・フィルムを、前記第２の予め定められた温度で、前記第２の予め定められた時間、前記乾燥技法にかける前記ステップが、前記ポリマー・フィルムを、６０℃で３～４時間維持するステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマー・フィルムを調製した後、前記ポリマー・フィルムを予め定められたコーティングでコーティングするステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記ポリマー・フィルムを調製した後、前記ポリマー・フィルムを、レーザ切断、ウォーター・ナイフ、又は超音波トリミングのうちの１つによって予め定められた形状に切断して、前記弁構造体（１０３）を形成するステップを含む、請求項１に記載の方法。
ａ．フレーム（１０１）と、ｂ．前記フレーム（１０１）に取り付けられた１つ又は複数のシール手段（１０２）と、ｃ．弁構造体（１０３）を得るために予め定められた形状に切断されたポリマー・フィルムであって、前記弁構造体（１０３）が前記フレーム（１０１）に取り付けられる、ポリマー・フィルムであり、前記ポリマー・フィルムがポリマー溶液から作られ、前記ポリマー溶液が、少なくとも１つの溶媒に溶解されたポリマーを含み、前記ポリマー溶液が、第１の予め定められた温度及び第１の予め定められた圧力で、第１の予め定められた時間、乾燥技法を受け、前記ポリマーが脱水され、前記少なくとも１つの溶媒が無水であり、前記ポリマー・フィルムが、第２の予め定められた温度で第２の予め定められた時間、乾燥技法を受けた、ポリマー・フィルムとを備える人工心臓弁。
前記弁構造体が３つの個別の弁尖を含む、請求項１２に記載の人工心臓弁。
前記弁構造体（１０３）が１５０から２２０ミクロンの範囲の厚さを有する単一の連続した構造を含む、請求項１２に記載の人工心臓弁。
ａ．フレーム（１０１）と、ｂ．前記フレーム（１０１）内に支持された弁構造体（１０３）と、ｃ．前記フレーム（１０１）に取り付けられた１つ又は複数のシール手段（１０２）であって、前記１つ又は複数のシール手段（１０２）のうちの少なくとも１つがポリマー・フィルムから作られた、シール手段（１０２）であり、前記ポリマー・フィルムがポリマー溶液から作られ、前記ポリマー溶液が、少なくとも１つの溶媒に溶解されたポリマーを含み、前記ポリマー溶液が、第１の予め定められた温度及び第１の予め定められた圧力で、第１の予め定められた時間、乾燥技法を受け、前記ポリマーが脱水され、前記少なくとも１つの溶媒が無水であり、前記ポリマー・フィルムが、第２の予め定められた温度で第２の予め定められた時間、乾燥技法を受けた、シール手段（１０２）とを備える人工心臓弁。

Description

本発明は、弁構造体を調製する方法に関する。より詳細には、本発明は、経カテーテル心臓弁用のポリマー弁構造体を調製する方法に関する。自己心臓弁は複数の弁尖からなる。弁尖は、心室内の血液が一方向に流れることを促すために互いに律動的に接合する。時間が経つにつれて自己心臓弁は劣化し、罹患者を生命を脅かす状態にすることがある。自己心臓弁の当該劣化の主な原因の１つは、自己弁尖の表面に徐々にカルシウムが沈着（石灰化としても知られている）し、それによって自己心臓弁に障害を引き起こすことである。障害のある自己心臓弁は、健康な心臓の生理的血行動態を維持できず、弁不全（弁逆流としても知られている）を引き起こす。障害のある自己心臓弁を治療するため、自己心臓弁は人工心臓弁に置き換えられる。これまで、人工心臓弁は、体外血液循環を必要とする開胸手術によってのみ留置することができた。心臓病患者の体力が弱いことを考えると、体外血液循環を伴う開胸手術は、ほとんどの患者にとって命にかかわるような結果となる。実際、多くの患者は、このような高度な手術に適することさえできず、それによって心臓病の治療を拒否される。この状況を改善するため、経カテーテル大動脈弁留置（ＴＡＶＩ：ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒａｏｒｔｉｃｖａｌｖｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）又は経カテーテル心臓弁置換（ＴＡＶＲ：ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒｈｅａｒｔｖａｌｖｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）の形態の低侵襲手術が導入された。ＴＡＶＩは、人工経カテーテル心臓弁（ＴＨＶ：ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒｈｅａｒｔｖａｌｖｅ）が、患者の皮膚に小さな穴を開けることによって留置される経皮的処置である。一般に、ＴＨＶは、拡張可能なフレーム内に支持された３つの弁尖からなる人工弁構造体を含む。人工弁構造体の弁尖は、健康な自己弁尖の機能を模倣し、それによって健康な血流を維持する。人工弁構造体の弁尖は、通常、動物の組織（例えば、牛の組織、豚の組織など）から作られる。しかしながら、動物の組織から作られた弁構造体は、弁の材料の血液適合性を損なうことがあり、それによって、流体力学的性能が劣ることがある。さらに、２つの異なる種、すなわち、ヒトの自己組織と人工弁構造体の動物の組織の変性及び寿命の違いにより、当該人工弁構造体を受け入れた患者の心不全、脳卒中、さらには死亡の危険性が著しく増大する。さらに、別の種からの外来組織の留置は、動物から人間への病気の伝染の危険性が常に伴う。したがって、弁尖を作るために動物の組織を使用する前に、（通常、留置後の外来組織に対する免疫反応を防止するために）固定剤を使用して組織を処理することが必須である。動物の組織を固定するために最も一般的に使用される固定剤は、グルタルアルデヒドのようなアルデヒド類である。しかしながら、組織を固定剤で処理した後に、組織は多くの遊離アルデヒドを含む。これらの遊離アルデヒドは、潜在的なカルシウム結合部位として作用する。したがって、動物の組織ベースの弁尖を有するＴＨＶを留置した後、遊離アルデヒドが短期間で人工弁構造体の急速な石灰化を引き起こし、それによってＴＨＶの寿命を縮める。さらに、動物の組織ベースの弁尖は、石灰化、血栓症、及び変性を起こしやすい粗い表面を含み、これによって耐久性が制限される。動物の組織ベースの弁尖の上述の欠点及び制限を克服するため、ポリマー弁尖を有するＴＨＶが代替品として検討されている。ポリマー弁尖は、組織弁尖よりも性能は優れているが、ポリマー弁尖に関連した対処すべき様々な課題が依然として残っている。例えば、ポリマー弁尖を作る現在使用されている方法により、ポリマー弁尖を有するＴＨＶは、弁尖の高い疲労応力及び変性を受けやすく、それによって、ＴＨＶの流体力学的性能の低下、鉱石化、血栓症、及び耐久性の著しい低下などの合併症が生じる。実例として、米国特許出願公開第２０２２００３９９４６（Ａ１）号は、電界紡糸法によるポリマー弁構造体の調製を開示している。しかしながら、得られる弁構造体は、血液粒子及び／又はカルシウム粒子を引き付ける多孔質表面になり、それによってポリマー弁尖の血栓症及び／又は石灰化を引き起こす。さらに、米国特許出願公開第２００７００２７５３５（Ａ１）号及び米国特許第１０２６６６５７（Ｂ２）号は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を溶媒として使用する溶媒キャスト法によるポリマー弁尖の調製を教示している。ＤＭＡｃ溶媒の沸点が高いことにより、溶媒を蒸発させるのに必要な時間が非常に長い。さらに、この結果生じる、ポリマー弁尖を作るために得られたポリマー・フィルムは、粘着性があり、半固体であり、及び／又は不安定である。言い換えれば、得られたポリマー・フィルムは、体内に留置することができるポリマー弁尖を作るのには適さない。したがって、従来の弁尖に関する問題を克服できるポリマー弁構造体を調製するための方法を考案する必要性が生じている。米国特許出願公開第２０２２００３９９４６（Ａ１）号米国特許出願公開第２００７００２７５３５（Ａ１）号米国特許第１０２６６６５７（Ｂ２）号本発明の実施例による例示的な経カテーテル心臓弁１００の図である。本発明の実施例による弁構造体１０３用のポリマー・フィルムを調製するための方法２００の図である。本発明の実施例によるポリマー・フィルムから作られた弁構造体１０３の図である。本発明の実施例によるポリマー・フィルムから作られた弁構造体１０３の図である。本発明の実施例による経カテーテル心臓弁１００を組み立てるための方法３００の図である。本発明を詳細に説明する前に、この特許文書全体で使用される特定の語又は句の定義を明確にする。「含む」及び「備える」という用語、並びにそれらの派生語は、限定することのない包含を意味する。「又は」という用語は包括的であり、及び／又はを意味する。「～と結合された」及び「～と関連した」という句、並びにそれらの派生句は、含む、～内に含まれる、～と相互接続する、包含する、～内に包含される、～に接続する、～と接続する、～に結合する、～と結合する、～と連通可能である、～と協働する、交互配置する、並置する、～に近接する、～に結合した、～の特性を有するなどを意味することがある。特定の語及び句の定義は、この特許文書全体に適用され、当業者であれば、このような定義は、このように定義される語及び句のこれまでの使用及び将来の使用に対して、ほとんどではないにしても多くの例に適用されることを理解するであろう。この明細書全体において、「一実施例」、「実施例」、又は同様の表現は、その実施例に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、この明細書全体において「一実施例」、「実施例」、又は同様の表現は、必ずしもそうとは限らないが、すべて同じ実施例を指すが、別のことが明示されない限り、「１つ又は複数の実施例であるが、すべての実施例ではない」ことを意味することがある。「含んでいる、」「備えている」、「有している」という用語、及びそれらの変形語は、別のことが明示されない限り、「を含んでいるがそれに限定されない」を意味する。列挙される項目は、別のことが明示されない限り、それらの項目のいずれか又はすべてが相互に排他的及び／又は相互に包括的であることを意味するものではない。また、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という用語は、別のことが明示されない限り、「１つ又は複数」を指す。開示される方法の例示的な実施例の動作は、説明の便宜のために特定の連続順序で説明されることがあるが、開示される実施例は、開示される特定の連続順序以外の動作の順序を包含することができることを理解すべきである。例えば、連続して説明される動作は、いくつかの場合、順番が入れ替わることや、又は同時に実行されることがある。さらに、特定の一実施例に関連して提供される説明及び開示は、その実施例に限定されず、本明細書で開示される任意の実施例に適用されてもよい。さらに、簡略化のため、添付の図面は、開示されるシステム、方法、及び装置を他のシステム、方法、及び装置と組み合わされて使用できる様々な方法を示していないことがある。さらに、実施例の説明される特徴、利点、及び特性は任意の適切な態様で組み合わされてもよい。当業者であれば、特定の実施例の特定の特徴又は利点の１つ又は複数がなくても実施例を実施できることを認識するであろう。他の例では、特定の実施例において、必ずしもすべての実施例に存在しないことがある追加の特徴及び利点が認識されることがある。実施例のこれらの特徴及び利点は、以下の説明及び割り当てられた請求項からより完全に明らかになるであろう、又は以下に記載される実施例を実施することによって習得することができるであろう。本開示によれば、弁構造体を調製する方法が開示される。本発明の弁構造体は、人工心臓弁、例えば経カテーテル心臓弁（ＴＨＶ）内で使用される、複数の弁尖のアセンブリに対応する。得られたＴＨＶは、経カテーテル大動脈弁留置（ＴＡＶＩ）手術などに使用することができる。本発明は、経カテーテル心臓弁の実例を用いて説明されるが、外科用心臓弁、静脈弁などの他の種類の人工弁も本発明の教示の範囲内である。本発明の弁構造体は、ポリマー・フィルムなどのポリマー材料から作られる。ポリマー・フィルムにより、本発明の弁構造体は、石灰化、疲労応力、変性に対して比較的耐性が優れ、それによって血行動態性能が優れる。本発明の弁構造体用のポリマー・フィルムは、溶媒キャスト技法によって作られる。溶媒キャスト技法によって弁構造体用のポリマー・フィルムを調製することにより、得られる弁構造体は、均一な厚さ、最高の光学純度、及び低い曇りを含み、それによって、弁構造体の流体力学的性能が優れ、寿命が向上する。概要として、本発明の方法はポリマーの前処理を含む。ポリマーは、選択されると、ＴＨＶの適切な機能において重要な役割を果たす。したがって、本発明で選択されるポリマーは、弁構造体に十分な柔軟性を与える生体安定性及び生体適合性ポリマーを含み、それによって心臓の拡張期と収縮期のサイクル中に、弁尖の滑らかで律動的な接合が可能になる。ポリマーが前処理された後、溶媒キャスト技法によってポリマー・フィルムが調製される。溶媒キャスト技法によって得られたポリマー・フィルムは、次いで、予め定められた形状に切断されコーティングされて弁構造体を形成する。形成された弁構造体は、次いで、その後の使用のためにＴＨＶのフレームに取り付けることができる。本発明の方法によって調製された弁構造体は、ほぼ滑らかな表面を有し、したがって、疲労応力を受けにくく、より優れた流体力学的性能を提供する。さらに、弁構造体のほぼ滑らかな表面により、ポリマー弁構造体は石灰化及び変性への耐性が高く、それによって弁構造体に耐久性を与える。例示的な実施例では、本発明の方法から得られた弁構造体は、単一の連続した構造体の形態であり、すなわち、本弁構造体は別々の弁尖ではなく、一体的に形成された複数の弁尖を含む。弁構造体の単一の連続した構造により、本弁構造体は構造的に安定している、すなわち、本発明の弁構造体は、別々の弁尖を互いに縫合することによって形成された弁構造体に比べ、摩耗及び引裂きに対して耐性がより高い。本発明の弁構造体の隣接する弁尖の間には縫合部がないため、縫合部からの弁周囲の血液の漏れの可能性が大幅に低減され、それによって留置後のＴＨＶの寿命が延長される。次に、図を参照すると、図１は、経カテーテル心臓弁１００（又はＴＨＶ１００）の例示的な実施例を示す。ＴＨＶ１００は、患者の体内に留置されて、病気の自己心臓弁を、健康な自己弁の機能によって置き換えるデバイスである。ＴＨＶ１