JP-2026514643-A - ニトロソアミン不純物を実質的に含まないレミブルチニブ原薬及び製剤

Abstract

本発明は、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド原薬及びその調製のための新規なプロセスに関する。本発明は、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを含む医薬組成物にさらに関し、組成物は、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まない。前記原薬及び組成物を含有する医薬製品並びに前記原薬、医薬組成物及び製品を調製するための方法もまた開示される。

Inventors

• セザール，ヨシュコ
• フルーリー，クリスチャン ロジャー クロード
• クラング，トルステン
• ロガー，マーシャ
• ラブレ，リュシー
• プポウィチ，ドリス ウォーリ
• ロビック，ピーター
• スラカン，アナ

Assignees

• ノバルティス アーゲー

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20250124

Priority Date

20240126

Claims (20)

1. ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まない 原薬。
2. 前記不純物の含有量は、約５５０ｐｐｂ未満、例えば約５３０ｐｐｂ未満である、請求項１に記載の、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
3. 前記不純物の含有量は、約４００ｐｐｂ未満、例えば約３６０ｐｐｂ未満である、請求項１に記載の、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
4. 前記不純物の含有量は、約１５０ｐｐｂ未満、例えば約１３０ｐｐｂ未満である、請求項１に記載の、ニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
5. 前記不純物の含有量は、約１００ｐｐｂ以下、例えば約９０ｐｐｂ未満である、請求項１に記載の、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
6. 前記不純物の含有量は、ＨＰＬＣ－ＭＳ、例えば選択イオンモニタリングによるＭＳ、例えば実施例１又は実施例１５において記載される条件を使用するＨＰＬＣ－ＭＳによって決定される、請求項２～５のいずれか一項に記載の、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
7. ＬＯＵ０６４は、約２５℃の温度及び１．５４０５ÅのＸ線波長、λで測定した場合に７．８±０．２°２θ、９．２±０．２°２θ、１２．０±０．２°２θ、１３．６±０．２°２θ、１５．６±０．２°２θ、１６．０±０．２°２θ、１７．８±０．２°２θ、１８．３±０．２°２θ、１８．７±０．２°２θ、１９．２±０．２°２θ、１９．９±０．２°２θ、２２．１±０．２°２θ、２３．４±０．２°２θ、２３．９±０．２°２θ、２４．８±０．２°２θ、２５．２±０．２°２θ、２５．５±０．２°２θ、２７．２±０．２°２θ及び２９．６±０．２°２θからなる群から選択される２θに関する１つ又は複数の代表的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる結晶形態をしている、請求項１～６のいずれか一項に記載の、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
8. ＬＯＵ０６４は、約２５℃の温度及び１．５４０５ÅのＸ線波長、λで測定した場合に７．８±０．２°２θ、９．２±０．２°２θ及び１２．０±０．２°２θの２θに関する代表的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる結晶形態をしている、請求項１～７のいずれか一項に記載の、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
9. ＬＯＵ０６４は、実質的に相が純粋である結晶形態Ａである、請求項７又は８に記載の、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
10. ＬＯＵ０６４は、実質的に化学的に純粋である、請求項１～９のいずれか一項に記載の、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないＬＯＵ０６４原薬。
11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載のＬＯＵ０６４原薬及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
12. ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記組成物は、ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まない医薬組成物。
13. ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記組成物中のニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの総量は、前記組成物が調製される及び／又は投与される時点で、規制当局によって前記組成物において許可されるニトロソアミン不純物の最大量以下である医薬組成物。
14. 前記組成物中のニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの総量は、遊離形態をした又は塩形態をしたＬＯＵ０６４の総量を基準として約５５０ｐｐｂ未満、例えば約５３０ｐｐｂ未満である、請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 前記組成物中のニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの総量は、遊離形態をした又は塩形態をしたＬＯＵ０６４の総量を基準として約４００ｐｐｂ未満、例えば約３６０ｐｐｂ未満である、請求項１２に記載の医薬組成物。
16. 前記組成物中のニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの総量は、遊離形態又は塩形態をしたＬＯＵ０６４の総量を基準として約１５０ｐｐｂ未満、例えば約１３０ｐｐｂ未満である、請求項１２に記載の医薬組成物。
17. ニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの総量は、遊離形態又は塩形態をしたＬＯＵ０６４の総量を基準として約１００ｐｐｂ以下、例えば約９０ｐｐｂ未満である、請求項１２に記載の医薬組成物。
18. 試験され、遊離形態をした又は塩形態をしたＬＯＵ０６４の総量を基準として約５５０ｐｐｂ未満、例えば約４００ｐｐｂ未満、例えば約１５０ｐｐｂ未満、例えば約１００ｐｐｂ未満のニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの総量を有することがわかったＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
19. ａ）ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及びｂ）前記組成物中のニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの総量が、遊離形態をした又は塩形態をしたＬＯＵ０６４の総量を基準として約５５０ｐｐｂ未満、例えば約４００ｐｐｂ未満、例えば約１５０ｐｐｂ未満、例えば約１００ｐｐｂ未満であることを直接又は電子データベースへのリンクを介して保証する文書を含有する医薬製品。
20. ａ）ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及びｂ）前記組成物中のニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの総量が、前記組成物が調製される及び／又は投与される時点で、規制当局によって前記組成物において許可されるニトロソアミン不純物の最大量以下であることを直接又は電子データベースへのリンクを介して保証する文書を含有する医薬製品。

Description

本発明は、ニトロソアミン不純物を実質的に含まないＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド原薬及びその新しい調製方法に関する。本発明は、さらに、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを含む医薬組成物であって、前記組成物は、ニトロソアミン不純物を実質的に含まない、医薬組成物に関する。本発明はまた、前記原薬、その医薬組成物及び製品を調製するための方法にも関する。 ニトロソアミンは、アミン基と結合した－ＮＯ官能基を含有する有機化合物である。このファミリーの化合物のあるメンバーは、ヒトにとって発癌性がある可能性があることが確認されている。ニトロソアミンは、製造、保存又はさらに使用の間に薬及び医薬製品中で形成され得る。 重大な問題は、高レベルのニトロソアミンへの長時間の曝露が癌のリスクを増加させるかもしれないということである。数種類のニトロソアミンは、国際がん研究機関（ＩＡＲＣ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）などの規制機関によって既知の又はほぼ確実なヒト発癌物質として分類されている。患者の安全性を確実にするために、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ：Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）などの規制当局は、医薬製品において許容されるニトロソアミンの量に対して厳しい制限を課している。医薬品製造業者は、これらの望ましくない化合物の形成を最小限にし、且つ確立された安全基準への遵守を確実にするために、厳密な品質管理を実施しなければならない。薬の品質の常時監視は、そのため、患者の健康に何らかのリスクがある可能性を予防するために極めて重要である。 Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド（ＩＵＰＡＣ名：Ｎ－［３－（６－アミノ－５－｛２－［メチル（プロプ－２－エノイル）アミノ］エトキシ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド）、別名レミブルチニブは、非常に強力で選択的な経口ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。 レミブルチニブ（別名「ＬＯＵ０６４」）は、２０１４年１１月２８日に出願された国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレット、実施例６において最初に開示された。国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレットは、その全体が参照によって組み込まれる。「ＬＯＵ０６４」及び「レミブルチニブ」は、区別なく使用される。国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレット、実施例６（２）において、レミブルチニブは、「ＩＮＴ５」の「ＩＮＴ８」とのクロスカップリングによって調製され、「ＩＮＴ９」が得られる。 ＩＮＴ９は、次いで、ＴＦＡにより脱保護され（実施例６（３））、アクリル酸と反応させ、精製され、レミブルチニブが得られる（実施例６（４））。ＩＮＴ５の調製は、国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレットの実施例１（５）において記載される。ＩＮＴ５は、ＩＮＴ３及びＩＮＴ４のアミドカップリングによって調製される。 しかしながら、ＩＮＴ３（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン）は、変異原性の可能性を有する化合物であり、そのため、医薬の合成において有害な中間体であることが発見された。ＩＮＴ３の遺伝毒性は、本出願において初めて報告される。 そのため、５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの使用を回避するレミブルチニブの調製のための新しい合成ルートが、ＰＣＴ／ＩＢ２０２３／０５９６６４（代理人整理番号（ＰＡＴ０５９２０９－ＷＯ－ＰＣＴ））において開示された。ＰＣＴ／ＩＢ２０２３／０５９６６４は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。 今では、ＰＣＴ／ＩＢ２０２３／０５９６６４において開示されるプロセスはニトロソアミン不純物が約１．６ｐｐｍのレベルで存在するレミブルチニブを提供するということが発見されている。ニトロソアミン不純物は、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド（ＩＵＰＡＣ名：Ｎ－［３－（６－アミノ－５－｛２－［メチル（ニトロソ）アミノ］エトキシ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド）であり、以下の構造を有し： これはまた、別の安定した形態でも存在する。 このようなニトロソアミン不純物がプロセスの最後の２ステップの間に形成されることが観察された。 今ではさらに、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドが改良型Ａｍｅｓ Ｔｅｓｔ（ＥＡＴ）において陽性であり、そのため、影響を受けやすい代謝条件下で変異原性となる可能性があると保健当局によってみなされていることが確立されている。たとえ、このような陽性のＥＡＴのインビボにおける関連性がまだ確立されていないとしても、陽性のＥＡＴ結果を提供するニトロソアミン不純物を含まない又は実質的に含まない、例えば、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを含まない原薬を提供することが好ましいであろう。レミブルチニブ原薬におけるニトロソアミン不純物の存在及びＥＡＴでのその変異原性は、本出願において最初に報告される。 例えば、そのため、本発明の目的は、例えば、５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン中間体の使用を回避しながら、ニトロソアミン不純物を実質的に含まないレミブルチニブ原薬を提供することである。さらに、本発明の目的は、レミブルチニブ又はその薬学的に許容される塩及び１つ又は複数の賦形剤を含む医薬組成物であって、組成物は、ニトロソアミン不純物を実質的に含まない、例えば、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まない、医薬組成物を提供することである。 本発明は、ニトロソアミン不純物、例えば、ＥＡＴにおいて陽性であるニトロソアミン不純物の量を低下させること、例えば、ＬＯＵ０６４原薬中のＮ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドの量をあるレベルまで低下させることに関し、例えば、ＬＯＵ０６４原薬中のニトロソアミンの含有量は、約１０００ｐｐｂ未満（例えば約５５０ｐｐｂ未満、例えば約５３０ｐｐｂ未満；約４００ｐｐｂ未満、例えば約３６０ｐｐｂ未満；約１５０ｐｐｂ未満、例えば約１３０ｐｐｂ未満；約１００ｐｐｂ未満、例えば約９０ｐｐｂ未満）；約５０ｐｐｂ未満；又は約２５ｐｐｂ未満である。これらのニトロソアミン不純物レベルはすべて、ＬＯＵ０６４原薬の総量を基準として定められる。 別の態様において、本発明は、陽性のＥＡＴを出す不純物を実質的に含まない、例えば、ニトロソアミン不純物；例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないレミブルチニブ原薬又は製剤に関する。 別の態様において、本発明は、レミブルチニブ原薬及び製剤に関し、レミブルチニブ原薬及び製剤は、ＥＭＡ及びＦＤＡの安全性又は医薬製品についての規則（例えば、ニトロソアミン不純物に関する新しいＥＭＡガイダンス）を遵守する。一実施形態において、レミブルチニブ原薬は、遺伝毒性不純物、例えば５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを実質的に含まず且つニトロソアミン不純物、例えばニトロソアミン不純物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まない。 一態様において、本発明は、ニトロソアミン不純物、例えばＮ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを実質的に含まないレミブルチニブ原薬に関する。一実施形態において、本発明は、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドのレベルが約１０００ｐｐｂ未満（例えば約５５０ｐｐｂ未満、例えば約５３０ｐｐｂ未満；約４００ｐｐｂ未満、例えば約３６０ｐｐｂ未満；約１５０ｐｐｂ未満、例えば約１３０ｐｐｂ未満；約１００ｐｐｂ未満、例えば約９０ｐｐｂ未満）；約５０ｐｐｂ未満；又は約２５ｐｐｂ未満であるレミブルチニブ原薬に関する。 別の態様において、レミブルチニブ原薬中のニトロソアミン、例えばＮ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドのレベルは、約２５ｐｐｂ～約５５０ｐｐｂの間、例えば約２５ｐｐｂ～約５３０ｐｐｂの間；又は約２５ｐｐｂ～約４００ｐｐｂの間、例えば約２５ｐｐｂ～約３６０ｐｐｂの間；又は約２５ｐｐｂ～約３００ｐｐｂの間；又は約２５ｐｐｂ～約２００ｐｐｂの間、例えば約２５ｐｐｂ～約９０ｐｐｂの間；又は約２５ｐｐｂ～約１００ｐｐｂの間、例えば約２５ｐｐｂ～約９０ｐｐｂの間にある。 さらに別の態様において、レミブルチニブ原薬中のニトロソアミン、例えばＮ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドのレベルは、約１００ｐｐｂ～約６５０ｐｐｂの間；又は約１００ｐｐｂ～約５５０ｐｐｂの間、例えば約１００ｐｐｂ～約５３０ｐｐｂの間；又は約１００ｐｐｂ～約４００ｐｐｂの間、例えば約１００ｐｐｂ～約３６０ｐｐｂの間；又は約１００ｐｐｂ～約３５０ｐｐｂの間、例えば約１００ｐｐｂ～約３２０ｐｐｂの間；約１００ｐｐｂ～約２５０ｐｐｂの間；又は約１００ｐｐｂ～約１５０ｐｐｂの間、例えば約１００ｐｐｂ～約１３０ｐｐｂの間にある。 別の態様において、本発明は、ニトロソアミン不純物、例えばＮ－（３－（６－アミノ－５－（２（メチル）（ニトロソ）アミ