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JP-2026514651-A - ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬としてのベンジリデンアミノグアニジン誘導体とその治療への応用

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Abstract

本発明は、NR2B選択的NMDA受容体拮抗薬としてのベンジリデンアミノグアニジン誘導体およびその治療用途に関する。 【選択図】なし

Inventors

  • ミニウ，ピエール
  • グダ，フィリップ
  • ルジュンヌ，ベアトリス

Assignees

  • アンフレクティス ビオシアンス

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240213
Priority Date
20230213

Claims (20)

  1. 一般式(I)の化合物： ならびにその（Z）および／または（E）異性体、またはそれらの互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩 （式中、R1、R2、R3、R4、R5は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、またはアリールオキシである）であって、 興奮毒性NMDA受容体活性の影響を神経保護的に減少させるように、被験体のNMDA受容体サブユニット2B（NR2B）を含有するNMDA受容体を有する細胞において、 N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体のサブユニット2B（NR2B）を選択的に阻害するために使用する化合物、その異性体またはそれらの塩。
  2. 細胞における興奮毒性NMDA受容体活性の影響の減少が、細胞内Ca 2+ 濃度の減少によってもたらされる、請求項1に記載の使用のための化合物。
  3. 細胞における興奮毒性NMDA受容体活性の影響の減少が、活性酸素種の濃度の減少によってもたらされる、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
  4. 一般式（I）の化合物： ならびにその（Z）および／または（E）異性体、またはそれらの互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩 （式中、R1、R2、R3、R4、R5は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、またはアリールオキシである）であって、 NMDA受容体サブユニット2B（NR2B）含有NMDA受容体を有する被験体において、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体のサブユニット2B（NR2B）を選択的に阻害するために使用する、化合物、その異性体またはそれらの塩。
  5. 一般式(I)の化合物： ならびにその（Z）および／または（E）異性体、またはそれらの互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩 （式中、R1、R2、R3、R4、R5は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、またはアリールオキシである）であって、 被験体において上記NMDA受容体のNR2Bサブユニットを選択的に標的化することにより、サブユニット2B（NR2B）を含むN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の過剰活性化によって引き起こされる疾患、障害、または病状を予防または治療するために使用する、化合物、その異性体またはそれらの塩。
  6. 疾患、障害または病状が、以下からなる群から選択される、請求項5に記載の使用のための化合物： (a) うつ病またはうつ病性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、産後うつ病、双極性うつ病； (b) 不安障害、強迫性障害、全般性不安障害、パニック障害を伴う広場恐怖、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社交不安障害； (c) 自閉症または自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、または特定不能の広汎性発達障害（PDD-NOS）； (d) てんかん、発作性疾患； (e) 片頭痛、慢性緊張型頭痛（CTTH）、アロディニアを伴う片頭痛、慢性頭痛； (f) フラジャイルX症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、その他の精神遅滞の中から選ばれた、異常な脳機能； (g) アルコール、オピオイド、コカインなどの離脱症候群； (h) 疼痛、痛覚過敏、侵害受容、急性痛、慢性痛、がん関連痛； (i) 興奮毒性、好ましくはグルタミン酸興奮毒性に関連した痛み、および／またはグルタミン酸作動性神経伝達の機能不全に関連した痛み； (j) 神経障害性疼痛； (k) 仮性球麻痺（PBA）； (l) ジスキネジア； (m) 筋萎縮性側索硬化症(ALS)または球麻痺型ALS； (n) シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）； (o) 多発性硬化症（MS）； (p) パーキンソン病、非定型パーキンソン病（進行性核上性麻痺など）； (q) アルツハイマー病（AD）、認知症、前頭側頭型認知症（FTD）、進行性核上性麻痺（PSP）、皮質基底膜変性症（CBD）； (r) ハンチントン病（HD）； (s) 外傷、腫瘍、脳卒中による局所的脳損傷； (t) 脳または脊髄損傷、末梢神経系損傷、脳虚血、頭部または神経細胞外傷、神経細胞出血、神経細胞虚血、再灌流損傷、神経細胞損傷； (u) 有害物質への神経細胞暴露、メタンフェタミン誘発神経毒性； (v) 脳卒中、心原性ショック、冠動脈バイパス術（CABG）に伴う神経障害； (w) 特発性肺線維症（IPF）と慢性咳嗽； (x) 脊髄小脳失調症とフリードライヒ失調症； (y) 腎障害、急性腎障害（AKI）、虚血再灌流誘発AKI、慢性腎臓病（CKD）に伴う副甲状腺機能亢進症、糸球体硬化症、高ホモシステイン血症誘発糸球体硬化症； (z) 骨疾患、骨折、骨外傷、外傷後骨手術に伴う骨欠損状態、人工関節手術後、形成骨手術後、歯科手術後、骨化学療法治療、骨放射線療法治療、骨粗鬆症、パジェット病、軟骨無形成症、骨軟骨炎、副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性異形成症、多発性骨髄腫、骨代謝異常、溶骨性骨疾患、骨軟化症、歯周病； およびその症状。
  7. 神経障害性疼痛が、以下からなる群から選択される、請求項6に記載の使用のための化合物：末梢神経障害性疼痛；中枢神経障害性疼痛；慢性神経障害性疼痛；難治性神経障害性疼痛；例えば糖尿病および糖尿病前症を含む代謝機能障害に関連する神経障害性疼痛；糖尿病に関連する神経障害性疼痛；糖尿病前症に関連する神経障害性疼痛；有痛性多発神経炎に伴う神経障害性疼痛；例えば糖尿病性末梢神経炎を含む有痛性糖尿病性神経障害に伴う神経障害性疼痛；有痛性糖尿病性多発神経炎に伴う神経障害性疼痛；帯状疱疹後神経痛に伴う神経障害性疼痛；三叉神経痛に伴う神経障害性疼痛；後頭神経痛に伴う神経障害性疼痛；有痛性神経根症に伴う神経障害性疼痛（例えば、腰部有痛性神経根症および頚部有痛性神経根症を含む；例えば帯状疱疹（帯状疱疹）、HIV感染、ライム病、ジフテリア、ハンセン病などの感染症に伴う神経障害性疼痛；例えば肝疾患、肝不全、腎疾患、腎不全などの慢性肝障害または腎障害などの肝障害または腎障害に伴う神経障害性疼痛；例えば、ギラン・バレー症候群およびミラー・フィッシャー症候群、関節リウマチ、ループス、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、およびセリアック病を含む、免疫疾患または炎症性疾患に関連した神経障害性疼痛；遺伝性神経障害またはチャネル症に伴う神経障害性疼痛（例えば、遺伝性紅斑痛、発作性極度の疼痛障害、シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）など）；小繊維感覚神経障害に伴う神経障害性疼痛；甲状腺ホルモン障害に伴う神経障害性疼痛（例えば、甲状腺機能低下症など）；脳卒中に伴う神経障害性疼痛；例えばリンパ腫や多発性骨髄腫などの癌に伴う神経障害性疼痛；例えば癌化学療法などの化学療法に伴う神経障害性疼痛；末梢神経損傷痛に伴う神経障害性疼痛；外傷性損傷後の神経損傷に伴う神経障害性疼痛；外傷後神経障害に伴う神経障害性疼痛；脊髄損傷に伴う神経障害性疼痛（例えば、外傷、例えば、交通事故による脊髄損傷を含む）；外傷性末梢神経損傷に伴う神経障害性疼痛；手術後神経障害に伴う神経障害性疼痛（例えば、手術後の神経障害性疼痛）；手術後の神経障害性疼痛（例えば、脊髄手術などの神経手術後の神経障害性疼痛を含む）；線維筋痛症に伴う神経障害性疼痛；腰痛に伴う神経障害性疼痛；手根管症候群に伴う神経障害性疼痛；カウザルギーに伴う神経障害性疼痛；反射性交感神経性ジストロフィー（RSD）に伴う神経障害性疼痛；複合性局所疼痛症候群（CRPS）に伴う神経障害性疼痛（例えば、タイプ1およびタイプ2を含む）；切断に伴う神経障害性疼痛；神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症やパーキンソン病に伴う神経障害性疼痛；脳卒中に伴う神経障害性疼痛、例えば中枢性脳卒中後疼痛；脊髄空洞症に伴う神経障害性疼痛；脱髄疾患、例えば多発性硬化症、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎に伴う神経障害性疼痛；または特発性神経障害性疼痛。
  8. パーキンソン病（PD）、または非定型パーキンソン障害（例えば、進行性核上性麻痺）、仮性球麻痺（PBA）、 筋萎縮性側索硬化症（ALS）、球麻痺型ALS、脊髄発症型ALS、原発性側索硬化症（PLS）、進行性筋萎縮症（PMA）、前頭側頭型スペクトラム障害、多発性硬化症（MS）、 アルツハイマー病（AD）、 認知症、 アルツハイマー病の認知症における激越、 前頭側頭型認知症（FTD）、進行性核上性麻痺（PSP）、皮質基底膜変性症（CBD）、 腫瘍、脳卒中、外傷性脳損傷を有する患者からなる群より選択される対象においてその症状を予防、治療、または緩和する、上記請求項のいずれかに記載の使用のための化合物。
  9. パーキンソン病（PD）、または非定型パーキンソン障害（例えば進行性核上性麻痺）、アルツハイマー病（AD）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、球麻痺型ALS、脊髄発症型ALS、原発性側索硬化症（PLS）、進行性筋萎縮症（PMA）、前頭側頭型スペクトラム障害、多発性硬化症（MS）、シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）を有する患者からなる群から選択される被験体において、うつ病またはその症状を予防、治療または軽減する、上記請求項のいずれかに記載の使用のための化合物。
  10. パーキンソン病（PD）、非定型パーキンソン病（例えば進行性核上性麻痺）、ハンチントン病（HD）を有する患者からなる群から選択される被験体において、ジスキネジアまたはその症状を予防、治療または緩和する、上記請求項のいずれかに記載の使用のための化合物。
  11. グルタミン酸ホメオスタシスの調節障害または急性もしくは慢性のグルタミン酸作動性亢進状態に関連する疾患および障害を予防、治療または緩和するための、上記請求項のいずれかに記載の使用のための化合物。
  12. 精神病効果、認知障害および統合失調症に関連する症状から選択される副作用を同時に伴わない、上記請求項のいずれかに記載の使用のための化合物。
  13. 式(I)において、R1、R2、R4、R5が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、またはアリールオキシであり、R3がヒドロキシルである、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための化合物。
  14. 式(I)において、R1、R2、R4、R5が独立して水素、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、またはアリールオキシであり、R3が水素または重水素である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための化合物。
  15. 式(I)において、以下の通りである、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための化合物： R1、R3およびR5は、独立して、H、Cl、F、BrおよびOHから選択される； R2=R4=H。
  16. 式(I)の化合物が、以下に構成されるリストから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための化合物： 2-(2,6-ジクロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-4-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-ブロモベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,4-ジフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,6-ジフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド酢酸塩 2-(2,4-ジクロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド酢酸塩 2-(2,3-ジクロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,3,4-トリクロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(3,4,5-トリクロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,4,6-トリフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド酢酸塩 2-(2,4,5-トリフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,6-ジフルオロ-4-クロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,4-ジクロロ-3-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-,4,6-ジフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-,4,5-ジフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-3-メチルベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-4-メチルベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-5-メチルベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,4-ジクロロ-6-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,6-ジクロロ-4-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,3-ジクロロ-4-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2-クロロ-3, 5-ジフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(3,4-ジクロロ-6-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,4-ジクロロ-5-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,3,5-ドリクロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(3,4,5-ドリフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド 2-(2,3,4-ドリフルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミド ならびにその（Z）および／または（E）異性体、またはそれらの互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
  17. 式(I)の化合物が、以下のものから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための化合物： ならびにその（Z）および／または（E）異性体、またはそれらの互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
  18. 式(I)の化合物が化合物2である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための化合物： ならびにその（Z）および／または（E）異性体、またはそれらの互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
  19. 式(I)の化合物が化合物1の(Z)異性体である、上記請求項のいずれかに記載の使用のための化合物：
  20. 被験体がヒトである、上記請求項のいずれかに記載の使用化合物。

Description

本発明は、NR2B含有N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体活性によってもたらされる疾患、障害、または病状を予防または治療することにより、潜在的な治療用途を有する化合物に関する。 発明の背景 N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDARs）は、Ca2+、Na+、K+に透過性のイオン性グルタミン酸受容体である。NMDARは、発達中および成熟中枢神経系における生理的シナプス可塑性に重要である。NMDARはNR1、NR2、そしてまれにNR3サブユニットが結合したマルチサブユニット複合体である。ほとんどのNMDARは2つのNR1サブユニットと2つのNR2サブユニットからなる4量体複合体であるが、NR1/NR2/NR3を含む6量体複合体も同定されている。NR1は少なくとも8つの異なるスプライスバリアントを持つ単一遺伝子によってコードされ、NR2は4つの異なる遺伝子NR2A（GRIN2A）、NR2B（GRIN2B）、NR2C（GRIN2C）およびNR2D（GRIN2D）によってコードされ、2つのNR3遺伝子はNR3A（GRIN3A）およびNR3B（GRIN3B）サブユニットを生み出す。活性化されるためには、NMDARはNR2サブユニットを介してグルタミン酸と結合し、NR1サブユニットを介してグリシンと結合し、膜の脱分極によってMg2+ブロックを解除する必要がある。NR2サブユニットへのグルタミン酸の結合は、チャネルの開口と脱感作の持続時間を決定する。 異なるNR2サブユニットを含むNMDARは、異なる薬理学的および動力学的特性を有する。NR1サブユニットは事実上すべての神経細胞で、脳のすべての発達段階で発現しているのに対し、NR2サブユニット遺伝子は異なる領域と発達段階の発現パターンを示す。NR2Aサブユニットは哺乳類の成体脳で広く発現しているが、NR2Bの発現は大脳皮質、海馬、線条体、扁桃体、視床腹側核、嗅球、脊髄後角、NR2Cサブユニットは小脳、NR2Dは中脳に限定されている。中枢神経系以外では、NMDARはシュワン細胞にも存在する。 NMDARは、神経学における薬剤開発の主要なターゲットである。前臨床研究によって、多くの神経疾患の細胞モデルや動物モデルにおけるその役割について、かなりの量の証拠が得られているからである。NMDARは、過剰なグルタミン酸放出がNMDARの過剰活性化を引き起こし、細胞外Ca2+の細胞内への大量流入を引き起こし、次いで細胞内Ca2+濃度が病的レベルまで上昇する病的過程である興奮毒性における役割で最もよく知られている。細胞内Ca2+レベルの上昇は、さらに一連の下流の神経毒性カスケードを引き起こし、その結果、活性酸素種（ROS）の形成が増加し、ミトコンドリアが重要な役割を果たすカスパーゼ依存性および非依存性の細胞死が活性化される。このプロセスは、急性虚血性脳卒中と外傷性脳損傷の両方に関与している。グルタミン酸の興奮毒性は、アルツハイマー病（AD）をはじめとする認知症、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、そしておそらく多発性硬化症（MS）やプリオン病などの慢性神経変性疾患における神経細胞喪失にも、少なくとも部分的に関与している。興奮毒性経路の過剰活性は、てんかんや神経因性疼痛でも観察される。 1980-1990年代に開発された第一世代のNMDARアンタゴニストは、アゴニスト結合ドメイン（すなわちグリシンまたはグルタミン酸結合部位）または細孔チャネルに結合する。これらの化合物は、さまざまな適応症（例：興奮毒性神経変性、神経障害性疼痛、虚血誘発性神経変性、うつ病...）において前臨床段階で有効性を示したが、メマンチンを除くほとんどの化合物は、そのスペクトルの広さとサブユニット特異性の欠如から、許容できない副作用（例：幻覚、記憶障害、運動障害...）のために放棄された。グリシン結合部位の競合的拮抗薬は、すべての受容体サブタイプに存在するサブユニットであるNR1上の結合部位を標的とする化合物としては予想されたように、受容体サブタイプの選択性はほとんど示さなかった。NMDAR細孔遮断薬は通常、NMDARサブタイプ間の識別に乏しい。NMDAR細孔チャネル遮断薬ジゾシルピン（MK-801）とフェンサイクリジン（PCP）は、健常人に精神分裂病に類似した精神病症状や陰性症状、認知機能障害を誘発し、統合失調症患者ではこれらの症状を悪化させるため、これらの薬の広範な使用が禁止されている。MK-801は実験用ラットに脳病変を起こすことも示されている。チャネル遮断薬のケタミンや、チャネル孔内の部位に結合してNMDARに拮抗するデキストロメトルファンは、いくつかの神経障害で症状の緩和をもたらすことが報告されているが、これらの薬剤は、幻覚、不快感、認知・運動機能の障害など、鎮痛剤投与量では受け入れがたい副作用を引き起こす。メマンチンは、アルツハイマー病の治療薬として承認されている唯一のNMDAR細孔チャネル遮断薬である。非競合的で低親和性の作用機序により、グルタミン酸によって生じる過剰なNMDARの活性化を阻害する一方で、NMDARチャネルの正常な活性化を可能にする。 サブユニット選択的NMDAR拮抗薬は、広域スペクトル拮抗薬と比較して、副作用プロファイルがかなり改善されているようである。このように、NR2B選択的アンタゴニストは、NR2Bを含む受容体の組織および細胞内局在と、グルタミン酸作動性経路の過剰興奮に関連する病的過程への寄与から、ここ数年、熱心な研究開発の的となっている。例えば、成体の脊髄では、NR2Bの発現は、侵害受容器や温度受容器からの一次感覚求心性神経を受け取る領域である後角のラミナ2に限定されている。この領域におけるNR2B含有レセプターの限局された局在は、Ifenprodilやその関連構造（すなわちtraxoprodil/CP101,606およびRo25-6981）のようなNR2B選択的アンタゴニストが鎮痛作用を有する理由の一部を説明しうる。このように、NR2B選択的拮抗薬の治療可能性は十分に確立されている（Mony et al.British J Pharmacol 2009; 157:1301-1317; Chazot P Current Medicinal Chemistry, 2004, 11, 389-396 389）。 しかし、NR2B選択的拮抗薬はまだ承認薬として開発されていない。最も有望なNR2B陰性アロステリック調節因子であるIfenprodilは、経口バイオアベイラビリティが低く、GIRKチャネルを阻害し、α1アドレナリン作動性受容体、セロトニン受容体、シグマ受容体との相互作用があるため、限界があった。トラキソプロジルは、慢性疼痛、PD、大うつ病の治療薬として開発されたが、当初は有望な結果が得られていたにもかかわらず、解離性の副作用が大きいために開発が中止された。リスレンデムダズ（CERC-301およびMK-0657としても知られる）は、忍容性は良好であったが、中等度のパーキンソン病患者において、臨床的に意味のある運動機能の改善は認められなかった。2011年、EVT-101の大うつ病性障害を対象とした第II相臨床試験は、FDAのクリニカル・ホールド（NCT01128452）により早期に中止された。2021年、MIJ821は治療抵抗性うつ病を対象とした第II相臨床試験（NCT03756129）で評価中の唯一のNR2B選択的拮抗薬である。 したがって、NR2B受容体サブユニットを標的とする新規のNMDAR拮抗薬が引き続き必要とされている。 式(I)のベンジリデングアニジン誘導体のいくつかは文献から知られている。2-(2,6-ジクロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミダミドという化合物は、グアナベンズとも呼ばれ、降圧薬として市販されているα2型のαアドレナリン受容体作動薬である。 その他、いくつかの分野での治療の可能性も報告されている。グアナベンズは、抗PFAR活性による抗プリオン活性が注目され（D. Tribouillard-Tanvier et al., 2008 PLoS One 3, e1981）、PP1c/PPP1R15Aホスファターゼ複合体阻害活性に基づくタンパク質のミスフォールディングからの保護活性も報告されている。タンパク質のミスフォールディングに対する作用に基づき、グアナベンズはALS患者を対象とした無作為化第2相試験で検討されている。グアナベンズは、NMDA誘導電流とNMDA誘導細胞質Ca2+負荷を減少させることが報告されている（Ruiz et al.Int.J.Mol.Sci.2020, 21, 6088)。 近い誘導体2-（2-クロロベンジリデン）ヒドラジンカルボキシイミダミド（icerguastat、IFB-088またはsephin1と呼ばれる）、血圧降下活性はないが、タンパク質のミスフォールディングを防ぐPP1c/PPP1R15Aホスファターゼ複合体阻害活性も示す。この化合物は、シャルコー・マリー・トゥース（CMT）病やALSの治療の可能性を示している。IFB-088/イセルグアスタットは、NMDA誘導性の細胞質Ca2+負荷を減少させることが示された（Ruiz et al.Int.J.Mol.Sci.2020, 21, 6088)。IFB-088および式(I)のベンジリデングアニジン誘導体のNMDAR阻害能は、Ringら(Bioorganic Medicinal Chem.2013 (21) 1764-1774)が放射性標識MK-801を置換する能力を評価することにより評価している。化合物は、このNMDARチャネルブロッカーを置換するIC50が約5μMと高いことを示した。 さらなるベンジリデングアニジン化合物およびタンパク質のミスフォールディングストレスに関連するそれらの治療用途は、EP2943467、WO2016/001389、WO2016/001390またはWO2017/021216から公知である。EP109465（CNRS）は、プリオン病を治療するPFARリガンドとしてのグアナベンツ誘導体を示している。WO2002/011715（Melacure）は、疾患治療のためのメラノコルチン受容体リガンドとしてベンジリデングアニジン化合物を展示している。 WO2005/031000（アカディア・ファーマシューティカルズ）は、神経障害性疼痛の治療のための神経ペプチドFF受容体2アゴニストとしてベンジリデングアニジン化合物を展示している。 国際公開第２００２/０１１７１５号国際公開第２００５/０３１０００号 グルタミン酸でストレスを与えた組換えNMDARを発現するHEK293細胞株において異なる濃度の化合物1（図1A）、2（図1B）および3（図1C）で処理したときの細胞内カルシウムフラックスの減少を示している。 データは、対照リガンド（MK-801）およびビヒクル存在下で観察された最大応答および最小応答に対してそれぞれ正規化し（y軸）、対応する化合物濃度（nM）に対してlog10スケールでプロットした（x軸）。異なる濃度の化合物１が放射性標識リガンドIfenprodilを置換する能力を示している。生化学的アッセイの結果は、特異的結合の阻害率として示した。スクエア/ラインイフェンプロジル、丸/線：化合物。異なる濃度の化合物２が放射性標識リガンドIfenprodilを置換する能力を示している。生化学的アッセイの結果は、特異的結合の阻害率として示した。スクエア/ラインイフェンプロジル、丸/線：化合物。異なる濃度の化合物３が放射性標識リガンドIfenprodilを置換する能力を示している。生化学的アッセイの結果は、特異的結合の阻害率として示した。スクエア/ラインイフェンプロジル、丸/線：化合物。