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JP-2026514672-A - ３，５－ジアミノトリアゾール誘導体及び眼疾患を処置するためのその使用

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Abstract

本発明は、式(I)の3,5-ジアミノトリアゾール誘導体、及びそのような誘導体を含む医薬組成物又は獣医学的組成物に関する。本発明は更に、眼疾患、好ましくは糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生緑内障、黄斑浮腫又はスターガルト病を処置するのに使用するための、式(I)の化合物に関する。

Inventors

  • ラシッド・ベンヒーダ
  • マエヴァ・デュフィ
  • マリー・ファーブル
  • レティシア・ゴンサウヴェス－ピレス
  • ジュリー・ル・デュ
  • ジル・パージュ
  • オリヴィア・ラストワン
  • シリル・ロンコ

Assignees

  • サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック
  • アンスティチュート、ナシオナル、ドゥ、ラ、サンテ、エ、ドゥ、ラ、ルシェルシュ、メディカル
  • ユニヴェルシテ・コート・ダジュール

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240418
Priority Date
20230418

Claims (16)

  1. 式(I): (式中、 Xは-(CH 2 )-、-(CH 2 )-CO-、又は-(CH 2 )-(CH 2 )-であり、 R 1 はアリール又はヘテロアリール基であり、前記アリール又はヘテロアリール基は、少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい(C 1 ～C 6 )アルキル、少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい(C 1 ～C 6 )アルキルオキシ、ハロゲン、R 3 が水素又は(C 1 ～C 6 )アルキルである-CO 2 R 3 、並びにR 4 が水素、(C 1 ～C 6 )アルキル、又はR 5 及びR 6 が独立して水素若しくは(C 1 ～C 6 )アルキルである-NR 5 R 6 である-C(O)R 4 、ニトリル、並びにニトロからなる群から選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく、 nは0及び5の間に含まれる整数であり、 各R 2 は独立して、少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい(C 1 ～C 6 )アルキル、少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい(C 1 ～C 6 )アルキルオキシ、ハロゲン、R 3 が水素又は(C 1 ～C 6 )アルキルである-CO 2 R 3 、並びにR 4 が水素、(C 1 ～C 6 )アルキル、又はR 5 及びR 6 が独立して水素若しくは(C 1 ～C 6 )アルキルである-NR 5 R 6 である-C(O)R 4 、ニトリル、並びにニトロからなる群から選択される基である) の化合物であって、 但し、前記化合物は、 1-ベンジル-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン、及び 1-フェネチル-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン からなる群から選択される化合物ではないことを条件とする、化合物 又はその薬学的に許容される塩。
  2. nが1及び5の間に含まれる整数である、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式(IA): のものである、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式(IB): のものである、請求項1又は2に記載の化合物。
  5. Xが-(CH 2 )-である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R 1 がフェニル又はピリジニル基、好ましくはフェニルであり、前記フェニル又はピリジニル基が、(C 1 ～C 6 )アルキルオキシ、好ましくはメトキシ、(C 1 ～C 6 )アルキル、好ましくはメチル、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、及びR 3 が(C 1 ～C 6 )アルキル、好ましくはメチルである-CO 2 R 3 からなる群から選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. nが1及び3の間に含まれる整数であり、好ましくはnが1又は2、より好ましくは1である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 各R 2 が独立して、少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい(C 1 ～C 6 )アルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル若しくはイソプロピル、(C 1 ～C 6 )アルキルオキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくはフッ素、臭素若しくは塩素、ニトロ、及びニトリルからなる群から選択される基である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 各R 2 が独立して、イソプロピル、及び臭素からなる群から選択される基、好ましくは臭素である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Xが-(CH 2 )-であり、 R 1 がフェニル又はピリジニル基、好ましくはフェニルであり、前記フェニル又はピリジニル基が、メチル、塩素、臭素、及びR 3 がメチルである-CO 2 R 3 からなる群から選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく、 nが1であり、 R 2 がイソプロピル及び臭素からなる群から選択される基である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、 - MCK248: 1-ベンジル-N 5 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK250: 1-(2-メチルベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK253: 1-ベンジル-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK254: 1-ベンジル-N 3 -(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK257: 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N 5 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK259: 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK260: 1-(3-メトキシベンジル)-N 5 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK261: 1-(3-メトキシベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK262: 1-(4-イソプロピルベンジル)-N 5 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK263: 1-(4-イソプロピルベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK264: 1-(3-ブロモベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK268: 1-(2,6-ジクロロベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK269: 1-(2-メチルベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK271: 1-(4-メチルベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK272: 1-(4-クロロベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK273: N 3 -フェニル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK274: 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK275: 1-(3-ニトロベンジル))-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK276: 1-(3-ブロモベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK278: 1-(2,6-ジクロロベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK279: 1-(4-メチルベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK280: 1-(4-クロロベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK281: 4-((5-アミノ-3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンゾニトリル; - MCK282: N 3 -(ピリジン-2-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK283: 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK284: 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK288: 1-(4-ニトロベンジル))-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK289: 1-(2-ニトロベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK290: 1-(4-ニトロベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK292: 1-(3-ニトロベンジル)-N 3 -(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK295: 2-(5-アミノ-3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エタン-1-オン; - MCK297: 1-(2-ニトロベンジル)-N 3 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK298: N 3 -フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK299: 2-(5-アミノ-3-(フェニルアミノ)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-フェニルエタン-1-オン; - MCK300: 1-フェネチル-N 5 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK338: N 5 -フェニル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK339: 1-(3-ブロモベンジル)-N 5 -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK340: 1-(3-ブロモベンジル)-N 3 -(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK341: 1-(3-ブロモベンジル)-N 5 -(4-メチルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK342: 1-(3-ブロモベンジル)-N 3 -(4-メチルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK343: 1-(3-ブロモベンジル)-N 5 -(4-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK344: 1-(3-ブロモベンジル)-N 3 -(4-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK345: 1-(3-ブロモベンジル)-N 5 -(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK346: 1-(3-ブロモベンジル)-N 3 -(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK347: メチル-4-((3-アミノ-1-(3-ブロモベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)ベンゾエート; - MCK348: メチル-4-((5-アミノ-1-(3-ブロモベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ベンゾエート; - MCK349: 1-(3-ブロモベンジル)-N 3 -(3,4-ジクロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK350: N 3 -(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン; - MCK351: 1-(3-ブロモベンジル)-N 3 -(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;及び - MCK352: 1-(3-ブロモベンジル)-N 4 -(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  12. 薬物として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物又は獣医学的組成物。
  14. 眼疾患を処置するのに使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項13に記載の医薬組成物若しくは獣医学的組成物。
  15. 眼疾患が、角膜移植片血管形成、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、新生血管により誘発される角膜疾患、黄斑変性、翼状片、網膜変性、水晶体後部線維増殖症、顆粒性結膜炎、黄斑浮腫、又はスターガルト病、好ましくは糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生緑内障、黄斑浮腫、又はスターガルト病の中から選ばれる、請求項14に記載の使用のための化合物又は医薬組成物若しくは獣医学的組成物。
  16. 前記組成物が経口、非経口又は局所経路、好ましくは局所経路、より好ましくは眼局所経路によって投与される、請求項14又は15に記載の使用のための医薬組成物又は獣医学的組成物。

Description

本発明は、医学の分野、特に3,5-ジアミノトリアゾール誘導体、及び眼疾患の処置におけるその使用に関する。 血管形成は、先に存在する微小血管から新たな毛細血管を形成することを含む生理的過程である。眼疾患等、悪化した又は障害性の血管形成及び増大した炎症を特徴とする、多数の疾患がある。血管形成に関連する眼疾患(eye disease)(本明細書では眼疾患(ocular disease)とも呼ばれる)には、限定はされないが、角膜移植片血管形成、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、新生血管により誘発される角膜疾患、黄斑変性、翼状片、網膜変性、水晶体後部線維増殖症、顆粒性結膜炎、スターガルト病等が含まれる。血管の過剰な発生は、しばしば患者にとって重度の損傷につながり得る。例えば、黄斑変性は、中心視野を損ない、深刻な場合には、失明につながることがある。また、血管新生緑内障を患う患者の30%は、痛みを軽減するため、眼球摘出を行うことを余儀なくされる。 この文脈において、高度に血管形成し、炎症性の眼疾患を防止及び/又は処置する新たな治療的手法を開発する緊急の必要性がある。2012年にはWO2012/027289が、血管形成性眼疾患、眼炎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び角膜血管新生等の炎症性及び腫瘍性障害の処置に好適であり得る、CXCR2受容体を標的とするアミノピリジンカルボキサミド及びアミノピリミジンカルボキサミド誘導体を開示した。10年後、Wangら(Redox Biol.、2022、56、102438)は、CXCL1-CXCL2活性の選択的な遮断が、高血圧性網膜症の潜在的な処置となり得ることを報告した。Monickarajら(Investigative Ophthalmology & Visual Science、2021、62、3032)は、糖尿病性網膜症において血液網膜関門を変化させるケモカインCXCL1の役割について報告し、ゆえに潜在的な新規の治療標的であるとした。 以前の研究で本発明者らは、黄斑変性の処置のためのCXCR1及びCXCR2受容体拮抗薬としての、尿素誘導体の使用を報告した(WO2020/079184)。本発明者らはまた、WO2022/219123において、これらの尿素誘導体は、やはり血管新生緑内障において血管形成及び炎症を調節することが知られるROSの産生を阻害することにより、ぶどう膜メラノーマの処置において有効であることを報告した(Masudaら:Oxid. Med. Cell Longev.、Volume 2017; Nitaら:Oxid. Med. Cell Longev.、Volume 2016)。 WO2012/027289WO2020/079184WO2022/219123 Wangら(Redox Biol.、2022、56、102438)Monickarajら(Investigative Ophthalmology & Visual Science、2021、62、3032)Masudaら:Oxid. Med. Cell Longev.、Volume 2017Nitaら:Oxid. Med. Cell Longev.、Volume 2016J. Pharm、Sci. 1977、66、2Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編、2002 MCK349がARPEにおける酸化ストレス及び血管形成を阻害することを示す図である。A. ARPE-19細胞を1μMのMCK349を用いて、続いて200μMのH2O2で2時間処理した。ROSはサイトメトリーによって分析した。B. ARPE-19細胞を2.5μMのMCK349を用いて48時間処理し、CXCL1のmRNAレベルをqPCRによって評価した。C. TIME細胞を2.5μMのMCK349を用いて1時間事前処理し、次いで100ng/mlのCXCL8を用いて15分刺激した。p-ERKレベルは、免疫ブロット法によって分析した。HSP90をローディング対照とした。D. マトリゲルで培養され、5又は10μMのMCK349を用いて処理したTIME細胞による血管の形成。E及びF. TIME細胞を、100ng/mLのCXCL8(E)又はCXCL7(F)とMCK349(0.1、0.2又は0.5μM)とを用いて72時間インキュベートした。細胞増殖は細胞数によって決定する。結果は3回の独立した実験の平均±SEMとして提示する。図A及び図Bについて、統計的有意性(対照条件との比較)は、対応のないスチューデントのt検定を使用して決定した:***P<0.001。図E及び図Fについて、統計的有意性(CXCL-8又はCXCL7条件との比較)は、事後ボンフェローニを用いた一元配置分散分析を使用して決定した:***P<0.001。MCK349及びMCK342がLPSを用いて刺激したヒト血液中の炎症促進性サイトカインを阻害することを示す図である。ヒト全血を、MCK349又はMCK342(5又は10μM)と共に1時間インキュベートし、その後10ng/mlのLPSで18時間刺激する。サイトカインIL1β、IL6、INFγ、IL4、IL5及びIL10を、マルチプレックスELISAによって分析した。LPS条件下において、分析したサイトカインのすべてが対照条件と比較して有意に増加した。統計的有意性(LPS条件との比較)は、事後ボンフェローニを用いた一元配置分散分析を使用して決定した:*P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001。MCK349がin vitroで糖尿病性網膜症における炎症促進性、血管形成促進性及び/又は線維化促進性mRNAマーカーを阻害することを示す図である。ARPE-19細胞を高血糖(高グルコース)条件下において培養し、MCK349(5又は10μM)を用いて24時間事前処理し、次いでサイトカイン(10ng/mlのIL1β、25ng/mlのVEGF及び25ng/mlのTNFα)を用いて24時間刺激した。IL1β、VEGFC、TNFα、CXCL8、CXCL1、TGFβ、MMP9、IL6及びIL33のmRNAを、qPCRによって分析した。分析したmRNAマーカーはすべて、高グルコース+サイトカイン条件下において対照条件と比較して有意に増加した。統計的有意性(高グルコース+サイトカイン(CT)条件との比較)は、事後ボンフェローニを用いた一元配置分散分析を使用して決定した:*P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001。MCK349がin vitroで糖尿病性網膜症における炎症促進性、血管形成促進性及び/又は線維化促進性サイトカインを阻害することを示す図である。ARPE-19細胞を高血糖(高グルコース)条件下において培養し、MCK349(5、10又は25μM)を用いて24時間事前処理し、次いでサイトカイン(10ng/mlのIL1β、25ng/mlのVEGF及び25ng/mlのTNFα)を用いて24時間刺激した。サイトカイン(IL1β、IFNγ、TNFα、CXCL8、IL4、IL2、IL13、IL10、IL5、IL12p70、IL6及びIL33)を、上清のマルチプレックスELISAによって分析した。分析したサイトカインのすべては、高グルコース+サイトカイン条件下において、対照条件と比較して有意に増加した。統計的有意性(高グルコース+サイトカイン(CT)条件との比較)は、事後ボンフェローニを用いた一元配置分散分析を使用して決定した:*P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001。MCK263、MCK342、MCK344及びMCK349がゼブラフィッシュにおいて眼(網膜)の新血管形成を阻害することを示す図である。A～E. トランスジェニックゼブラフィッシュ(fli:EGFP、血管をGFPでマークした)を72時間、MCK263(B)、MCK342(C)、MCK344(D)又はMCK349(E)(0.25、0.5若しくは1μM)の存在下、酸素正常状態(Nx)又は5%酸素の低酸素(Hx)中に置いた。網膜における新血管形成は共焦点顕微鏡法によって分析した。A. 代表的な画像を示す。画像では、GFP血管は白色に見える。B～E. 網膜の血管領域の定量化。統計的有意性(Hx条件との比較)は、事後ボンフェローニを用いた一元配置分散分析を使用して決定した:***P<0.001。ERK活性化を誘導するCXCL8の阻害を示す図である。TIME細胞をビヒクル(CT)又は2.5μMの化合物MCK295、MCK299若しくはMCK300を用いて1時間事前処理し、次いで100ng/mlのCXCL8を用いて15分刺激した。p-ERKレベルを免疫ブロット法によって分析した。HSP90をローディング対照とした。H2O2によるROS活性化の阻害を示す図である。ARPE-19細胞をビヒクル(CT)又は5若しくは1μMのMCK248若しくはMCK249を用いて、又は1μMのMCK263又はMCK264を用いて処理し、続いて200μMのH2O2によって2時間処理した。ROSはサイトメトリーによって分析した。CXCL1 mRNAの阻害を示す図である。ARPE-19細胞をビヒクル(CT)又は2.5μMのMCK301若しくはMCK340を用いて48時間処理し、CXCL1のmRNAレベルをqPCRによって評価した。MCK349がマウスにおいて脈絡膜血管新生(CNV)及び血管漏出を阻害することを示す図である。マウスにおける脈絡膜血管新生(CNV)は網膜のレーザー光凝固術によって誘導した。ビヒクル(CT)及びMCK349(52μg/ml)を両眼硝子体内注射(2μl)によって合計4回送達した。1日目(モデル化直後)、4日目、7日目及び11日目に1回。A. グレード2b損傷(明るい超蛍光及び後の処理領域を越えた漏出)を9日目及び15日目に蛍光眼底造影(FFA)によって定量化した。B. 各損傷のCNV体積を9日目及び15日目に光干渉断層撮影(OCT)によって測定した。C. 15日目の蛍光眼底造影(FFA)の代表的な画像を示す。 本発明によれば、下記の用語は以下の意味を有する: 本明細書において言及される接頭辞のついた用語、例えばC1～C3又はC1～C6等は、C1～C2又はC1～C5等これより小さな数の炭素原子についても使用することができる。例えば、C1～C3という用語が使用される場合、それは対応する炭化水素鎖が1～3個の炭素原子、特に1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、C1～C6という用語が使用される場合、それは対応する炭化水素鎖が1～6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。 「アルキル」という用語は、飽和、直鎖又は分岐状の脂肪族基を指す。「(C1～C3)アルキル」という用語は、より具体的に、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルを意味する。「(C1～C6)アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味する。好ましい実施形態では、「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルである。 「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合した、上に定義されたアルキル基に対応する。(C1～C3)アルキルオキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが含まれる。(C1～C6)アルキルオキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ及び