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JP-2026514684-A - ２つのＦｃドメインを含有する抗原結合タンパク質及びその使用

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Abstract

本発明は、１つの抗原結合部位及び２つのＦｃドメインを含み、新規の抗体構造を有する融合タンパク質を提供する。ヒトＩｇＧのものと同様の分子量を有するにもかかわらず、そのような新規の抗体構造は、天然ヒト抗体と比較して、最高４倍多くのＦｃドメインが細胞表面抗原に存在することを可能にする。結果として、融合タンパク質は、Ｆｃγ受容体に対する増加したアフィニティー、及び増強したエフェクター機能を呈する。それゆえ、この新規の抗体構造を有する融合タンパク質は、新たな抗体プラットフォームとして利用され得る。 【選択図】なし

Inventors

  • パク， ヒョンギュ
  • ペ， ジ ソン
  • イ， ドクジェ
  • チェ， ウン シク
  • ヤン， ギ‐ヒョク

Assignees

  • センテネール バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230421

Claims (20)

  1. （ａ）少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む第１のポリペプチド、及び少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む第２のポリペプチドからなる抗原結合部位であって、前記第１のポリペプチド及び前記第２のポリペプチドは二量体を形成し、前記抗原結合部位は標的抗原に特異的に結合し得る、抗原結合部位、 （ｂ）ポリペプチド配列の一方が前記抗原結合部位の前記第１のポリペプチドに接合されている、２つのポリペプチド配列からなる二量体である第１のＦｃドメイン又はそのバリアント、並びに （ｃ）ポリペプチド配列の一方が前記抗原結合部位の前記第２のポリペプチドに接合されている、２つのポリペプチド配列からなる二量体である第２のＦｃドメイン又はそのバリアント を含む、融合タンパク質。
  2. 前記抗原結合部位の前記第１のポリペプチドが、抗体重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、前記抗原結合部位の前記第２のポリペプチドが、抗体軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
  3. 前記抗原結合部位の前記第１のポリペプチドが、抗体重鎖のＣＨ１領域をさらに含み、及び／又は前記抗原結合部位の前記第２のポリペプチドが、抗体軽鎖の定常領域をさらに含む、請求項２に記載の融合タンパク質。
  4. 前記抗原結合部位が、細胞表面で発現されるタンパク質に特異的に結合する、請求項１に記載の融合タンパク質。
  5. 前記抗原結合部位が、ＰＤ－Ｌ１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、ｃ－Ｍｅｔ、ＤＬＬ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＧＤ２、ネクチン－４、ＲＡＮＫＬ、ＳＬＡＭＦ７、Ｔｒｏｐ－２、ＬＩＶ－１、クローディン１８．２、ＩＬ１３α２、ＣＤ３、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＧＰＣ３、ＲＯＲ１、Ｆｏｌα、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＴＬＡ－４、ＶＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ１、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－２、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－１６、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、未成熟ラミニン受容体、ＴＡＧ－７２、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、ＢＩＮＧ－４、カルシウム活性化クロライドチャネル２、サイクリン－Ｂ１、９Ｄ７、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、メソテリン、ＳＡＰ－１、サバイビン、及びウイルス由来抗原からなる群から選択されるいずれか１種に特異的に結合する、請求項１に記載の融合タンパク質。
  6. Ｚタンパク質をさらに含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
  7. 前記Ｚタンパク質が、前記第１のＦｃドメイン及び前記第２のＦｃドメインのＮ末端に結合する、請求項６に記載の融合タンパク質。
  8. 前記Ｚタンパク質が、ペプチドリンカーを通じて前記第１のＦｃドメイン及び前記第２のＦｃドメインに結合している、請求項６に記載の融合タンパク質。
  9. 前記ペプチドリンカーがヒンジを含む、請求項８に記載の融合タンパク質。
  10. 前記Ｚタンパク質が、受容体、可溶性タンパク質、サイトカイン、単鎖Ｆｖフラグメント（単鎖可変フラグメント；ｓｃＦｖ）、抗体模倣体、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、治療用ペプチド、及びペプチドワクチンからなる群から選択されるいずれか１種である、請求項６に記載の融合タンパク質。
  11. 以下の構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）： Ｎ’－Ｘ－（Ｌ１）ｎ－Ａ－Ｃ’ （Ｉ）； Ｎ’－Ｙ－（Ｌ２）ｍ－Ｂ－Ｃ’ （ＩＩ）； Ｎ’－（Ｚ１）ｒ－（Ｌ５）ｓ－Ｃ－Ｃ’ （ＩＩＩ）；及び Ｎ’－（Ｚ２）ｔ－（Ｌ６）ｕ－Ｄ－Ｃ’ （ＩＶ） のポリペプチドを含み、 式中、前記構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）において、 Ｎ’が、各ポリペプチドのＮ末端であり、 Ｃ’が、各ポリペプチドのＣ末端であり、 －が、連結を指し、 Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤが、それぞれが免疫グロブリンのＣＨ２及びＣＨ３領域を含み、任意選択でＣＨ４及び／又はヒンジ配列をさらに含む、Ｆｃドメインの単量体ポリペプチド配列であり、Ａが、Ｃ又はＤの一方と二量体を形成して前記第１のＦｃドメイン（ｂ）を形成し、Ｂが、Ｃ又はＤの残りの一方と二量体を形成して前記第２のＦｃドメイン（ｃ）を形成し； Ｌ１、Ｌ２、Ｌ５、及びＬ６がそれぞれ、ペプチドリンカーであり、 ｎ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、及びｕがそれぞれ、独立的に０又は１であり、 Ｘが、第１の抗原に特異的に結合する抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３配列、又は第１の抗原に特異的に結合する抗体の重鎖可変領域を含む、前記抗原結合部位の第１のポリペプチド配列であり； Ｙが、第１の抗原に特異的に結合する抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３配列、又は第１の抗原に特異的に結合する抗体の軽鎖可変領域を含む、前記抗原結合部位の第２のポリペプチド配列であり； Ｘ及びＹが互いと対合して、抗原に特異的に結合する前記抗原結合部位（ａ）を形成し、 Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立的に、受容体、可溶性タンパク質、サイトカイン、単鎖Ｆｖフラグメント（単鎖可変フラグメント；ｓｃＦｖ）、抗体模倣体、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、治療用ペプチド、及びペプチドワクチンからなる群から選択されるいずれか１種である、 請求項１に記載の融合タンパク質。
  12. 前記構造式（Ｉ）におけるＸが重鎖ＣＨ１領域をさらに含み、及び／又は前記構造式（ＩＩ）におけるＹが軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１１に記載の融合タンパク質。
  13. 以下の構造式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）： Ｎ’－ＶＤ１－（Ｌ３）ｐ－Ｘ－（Ｌ１）ｎ－Ａ－Ｃ’ （Ｉ’）； Ｎ’－ＶＤ２－（Ｌ４）ｑ－Ｙ－（Ｌ２）ｍ－Ｂ－Ｃ’ （ＩＩ’）； Ｎ’－（Ｚ１）ｒ－（Ｌ５）ｓ－Ｃ－Ｃ’ （ＩＩＩ）；及び Ｎ’－（Ｚ２）ｔ－（Ｌ６）ｕ－Ｄ－Ｃ’ （ＩＶ） のポリペプチドを含み、 式中、前記構造式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）において、 Ｎ’が、各ポリペプチドのＮ末端であり、 Ｃ’が、各ポリペプチドのＣ末端であり、 －が、連結を指し、 Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤが、それぞれが免疫グロブリンのＣＨ２及びＣＨ３領域を含み、任意選択でＣＨ４及び／又はヒンジ配列をさらに含む、Ｆｃドメインの単量体ポリペプチド配列であり、Ａが、Ｃ又はＤの一方と二量体を形成して前記第１のＦｃドメイン（ｂ）を形成し、Ｂが、Ｃ又はＤの残りの一方と二量体を形成して前記第２のＦｃドメイン（ｃ）を形成し； Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６がそれぞれ、ペプチドリンカーであり、 ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、及びｕがそれぞれ、０又は１であり、 ＶＤ１が、抗原に特異的に結合する抗体の重鎖若しくは軽鎖可変領域、又は抗体重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３からなり； ＶＤ２が、抗原に特異的に結合する抗体の軽鎖若しくは重鎖可変領域、又は抗体重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３からなり； ＶＤ１及びＶＤ２が互いと対合して、第２の抗原に特異的に結合する第２の抗体可変領域を形成し、 Ｘが、抗原に特異的に結合する抗体の重鎖若しくは軽鎖可変領域、又は抗体重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み； Ｙが、抗原に特異的に結合する抗体の軽鎖若しくは重鎖可変領域、又は抗体重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み； Ｘ及びＹが互いと対合して、第１の抗原に特異的に結合する第１の抗体可変領域を形成し、 ＶＤ１－（Ｌ３）ｐ－Ｘが、前記抗原結合部位（ａ）の第１のポリペプチド配列を形成し、ＶＤ２－（Ｌ４）ｑ－Ｙが、前記抗原結合部位（ａ）の第２のポリペプチド配列を形成し、 Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立的に、受容体、可溶性タンパク質、サイトカイン、単鎖Ｆｖフラグメント（単鎖可変フラグメント；ｓｃＦｖ）、抗体模倣体、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、治療用ペプチド、及びペプチドワクチンからなる群から選択されるいずれか１種である、 請求項１に記載の融合タンパク質。
  14. 前記重鎖可変領域が重鎖ＣＨ１領域をさらに含み、前記軽鎖可変領域が軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１３に記載の融合タンパク質。
  15. 前記Ｆｃドメイン単量体が、Ｆｃヘテロ二量体（ヘテロ二量体Ｆｃ）の形成を促進するノブバリアント若しくはホールバリアントを含む；又は 前記Ｆｃドメイン単量体が、静電ステアリングメカニズムによるヘテロ二量体の形成を促進するバリアントを含む、 請求項１１又は１３に記載の融合タンパク質。
  16. ＸとＹとの間の結合が、 ｉ）ＣＨ１及び軽鎖定常領域に存在するＣｙｓによって形成されるジスルフィド結合を通じて、 ｉｉ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域に存在するＣｙｓによって形成されるジスルフィド結合を通じて、又は ｉｉｉ）ＣＨ１及び軽鎖定常領域に存在するＣｙｓによって形成されるジスルフィド結合、並びに重鎖可変領域及び軽鎖可変領域に存在するＣｙｓによって形成されるジスルフィド結合を通じて 達成される、請求項１２又は１４に記載の融合タンパク質。
  17. ＸとＹとの間の結合が、Ｋａｂａｔ番号付けに基づくＣＨ １ ２３３とＣＬ２１４との間に存在するジスルフィド結合に加えて、 ｉ）ＶＨ１０５とＶＬ４３との間に存在するジスルフィド結合； ｉｉ）ＶＨ４４とＶＬ１００との間に存在するジスルフィド結合；又は ｉｉｉ）ＣＨ １ １２２とＣＬ１２１との間に存在するジスルフィド結合 をさらに含む、請求項１４に記載の融合タンパク質。
  18. 活性成分として、請求項１～１７のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む、がんを予防する又は治療するための医薬組成物。
  19. 前記がんが、胃がん、肝臓がん、肺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、胆嚢がん、膀胱がん、腎臓がん、食道がん、皮膚がん、直腸がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、神経膠腫、卵巣がん、膵臓がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、喉頭がん、精巣がん、中皮腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、唾液腺がん、及びリンパ腫からなる群から選択されるいずれか１種である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の融合タンパク質を発現する、形質転換細胞。

Description

本発明は、がん表面抗原に特異的に結合する抗原結合部位、及び２つのＦｃドメインを有する新規の抗体形式に関する。 抗体ベースの治療剤及びＦｃ融合タンパク質は、がん、免疫疾患、感染性疾患、及び炎症性疾患を有する患者に対する臨床上重要な薬物の群である。抗体Ｆｃドメインと自然免疫系との間の相互作用によって誘導されるＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害）、ＡＤＣＰ（抗体依存性細胞貪食）、及びＣＤＣ（補体依存性細胞傷害）は、疾患の症状を軽減する又は治療することにおいて重要な役割を果たす。 抗体の２価性を維持しようとする、及びＦｃドメインの数を増加させることによってエフェクター機能を向上させようとする試みが行われているところである（Ｃｌａｕｄｉｏ Ｓｕｓｔｍａｎｎら、ＭＡｂｓ．２０１９；Ｄｅｎｎｉｓ Ｒ Ｇｏｕｌｅｔら、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、２０２０）。これらのプラットフォームは、Ｆｃγ受容体への結合アフィニティー及びＡＤＣＣの向上を認めるものの、産生及び精製の複雑性に起因して均一な抗体を獲得することは困難である。抗体のＦｃドメインを直列に接続する又は多数のＦｃドメインを構成することによって、エフェクター機能を向上させようとする試みも現在進行中である（米国特許出願公開第２０２０／００４００８４号）。この場合、抗体のサイズ又は分子量の増加に起因して、組織への透過性が大幅に下がることがあるという欠点がある。加えて、直列に連結された多量体Ｆｃドメインは、細胞表面抗原に結合したＩｇＧ抗体によって提供される大量のＦｃドメインとは異種の幾何学的構造を有するため、直列に連結された多量体Ｆｃドメインは、エフェクター機能の増加を有効に誘導することができないことがある。 天然ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）の概略図である。新規の操作された抗体形式の概略図である。１価の様式で抗原特異的ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）に結合したその腫瘍抗原を有するがん細胞を示した概略図である。１価又は２価の様式で抗原特異的ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）に結合したその腫瘍抗原を有するがん細胞を示した概略図である。２価の様式で抗原特異的ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）に結合したその腫瘍抗原を有するがん細胞を示した概略図である。抗原特異的な新規の操作された抗体に結合したその腫瘍抗原を有するがん細胞を示した概略図である。２つのＦｃドメインを有する新規の１価抗体形式（ＷＴ）の概略図である。ＶＨ Ｑ１０５Ｃ及びＶＬ Ａ４３Ｃアミノ酸置換が、２つのＦｃドメインを有する新規の１価抗体形式に導入されている抗体（Ｍ１）の概略図である。ＣＨ１ Ｆ１２２Ｃ及びＣＬ Ｓ１２１Ｃアミノ酸置換が、２つのＦｃドメインを有する新規の１価抗体形式に導入されている抗体（Ｍ２）の概略図である。ＶＨ Ｇ４４Ｃ及びＶＬ Ｑ１００Ｃアミノ酸置換が、２つのＦｃドメインを有する新規の１価抗体形式に導入されている抗体（Ｍ３）の概略図である。トラスツズマブのＶＨ－ＣＨ１ドメインにおけるＣｙｓ置換の位置を示した配列情報の図解である。ＷＴ配列は配列番号８であり、変異体１の配列は配列番号１０であり、変異体２の配列は配列番号１２であり、変異体３の配列は配列番号１４である。トラスツズマブのＶＬ－ＣＬドメインにおけるＣｙｓ置換の位置を示した配列情報の図解である。ＷＴ配列は配列番号９であり、変異体１の配列は配列番号１１であり、変異体２の配列は配列番号１３であり、変異体３の配列は配列番号１５である。ＷＴ、Ｍ１、Ｍ２、又はＭ３のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって獲得された結果を例示した図である。ＷＴのサイズ排除クロマトグラフィー分析によって獲得された結果を例示した図である。Ｍ１のサイズ排除クロマトグラフィー分析によって獲得された結果を例示した図である。Ｍ２のサイズ排除クロマトグラフィー分析によって獲得された結果を例示した図である。Ｍ３のサイズ排除クロマトグラフィー分析によって獲得された結果を例示した図である。ＣＬドメイン及びヒンジ領域が１５－ｍｅｒペプチドで連結されている抗体（Ｍ３）の概略図である。ＣＬドメイン及びヒンジ領域が１０－ｍｅｒペプチドで連結されている抗体（Ｖ１）の概略図である。ＣＬドメイン及びヒンジ領域が５－ｍｅｒペプチドで連結されている抗体（Ｖ２）の概略図である。ＣＬドメイン及びヒンジ領域が、リンカーなしで直接連結されている抗体（Ｖ３）の概略図である。Ｍ３、Ｖ１、Ｖ２、又はＶ３のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって獲得された結果を例示した図である。Ｈ０１又はＰ０１がパパインで切断された場合に生成されるフラグメントの概略図である。ヒンジ領域におけるジスルフィド結合が異常に形成された場合に、Ｈ０１又はＰ０１のパパイン切断によって生成されるフラグメントの概略図である。Ｈ０１パパイン切断産物のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって獲得された結果を例示した図である。Ｐ０１パパイン切断産物のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって獲得された結果を例示した図である。Ｈ０１ｗｔ又はＨ０１のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって獲得された結果を例示した図である。Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造を有するＨ０１Ｆｖ１の概略図である。Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造を有するＨ０１Ｆｖ２の概略図である。Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造を有するＨ０１Ｆｖ３の概略図である。Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造を有するＨ０１Ｆｖ４の概略図である。Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造を有するＨ０１Ｆｖ５の概略図である。Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造を有するＨ０１Ｆｖ６の概略図である。Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造を有するＨ０１Ｆｖ７の概略図である。Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造の変異位置を示した表である。プロテインＡ精製後のＦｖ－（Ｆｃ）２構造のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって獲得された結果を例示した図である。プロテインＡ精製後のＦｖ－（Ｆｃ）２構造のＳＥＣ分析によって獲得された結果を例示した図である。プロテインＡ精製後のＦｖ－（Ｆｃ）２構造のＳＥＣ分析によって獲得された結果を例示した図である。プロテインＡ精製後のＦｖ－（Ｆｃ）２構造のＳＥＣ分析によって獲得された結果を例示した図である。プロテインＡ精製後のＦｖ－（Ｆｃ）２構造のＳＥＣ分析によって獲得された結果を例示した図である。プロテインＡ精製後のＦｖ－（Ｆｃ）２構造のＳＥＣ分析によって獲得された結果を例示した図である。プロテインＡ精製後のＦｖ－（Ｆｃ）２構造のＳＥＣ分析によって獲得された結果を例示した図である。プロテインＡ精製後のＦｖ－（Ｆｃ）２構造のＳＥＣ分析によって獲得された結果を例示した図である。ヒトＨＥＲ２への、精製Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造であるＨ０１Ｆｖ１の結合に関するセンサーグラムデータの分析を例示した図である。ヒトＨＥＲ２への、精製Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造であるＨ０１Ｆｖ２の結合に関するセンサーグラムデータの分析を例示した図である。ヒトＨＥＲ２への、精製Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造であるＨ０１Ｆｖ４の結合に関するセンサーグラムデータの分析を例示した図である。ヒトＨＥＲ２への、精製Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造であるＨ０１Ｆｖ５の結合に関するセンサーグラムデータの分析を例示した図である。ヒトＨＥＲ２への、精製Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造であるＨ０１Ｆｖ６の結合に関するセンサーグラムデータの分析を例示した図である。ヒトＨＥＲ２への、精製Ｆｖ－（Ｆｃ）２構造であるＨ０１Ｆｖ７の結合に関するセンサーグラムデータの分析を例示した図である。Ｈ０１、Ｐ０１、トラスツズマブ、及びペルツズマブの融解温度についての示差走査蛍光分光法分析を例示した図である。Ｈ０１及びＰ０１の競合的結合を示したセンサーグラムデータのバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）分析の図である。ＨＥＲ２陽性がん細胞におけるＨＥＲ２への、Ｐ０１との組み合わせでのＨ０１の結合様態を示した概略図である。ＨＥＲ２陽性がん細胞におけるＨＥＲ２への、ペルツズマブとの組み合わせでのトラスツズマブの結合様態を示した概略図である。抗ＨＥＲ２抗体（５０ｎＭ）を用いた処理後の、ＮＣＩ－Ｎ８７胃がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。抗ＨＥＲ２抗体（５０ｎＭ）を用いた処理後の、ＢＴ４７４乳がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。抗ＨＥＲ２抗体（５０ｎＭ）を用いた処理後の、ＳＫ－ＯＶ３卵巣がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。抗ＨＥＲ２抗体（５０ｎＭ）を用いた処理後の、ＳＮＵ－１胃がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。抗ＨＥＲ２抗体（５０ｎＭ）を用いた処理後の、ＳＮＵ－５胃がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。表示される濃度の抗ＨＥＲ２抗体（２０、５０、及び１００ｎＭ）を用いた処理後の、ＮＣＩ－Ｎ８７胃がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。表示される濃度の抗ＨＥＲ２抗体（２０、５０、及び１００ｎＭ）を用いた処理後の、ＢＴ４７４乳がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。表示される濃度の抗ＨＥＲ２抗体（２０、５０、及び１００ｎＭ）を用いた処理後の、ＳＫ－ＯＶ３卵巣がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。表示される濃度の抗ＨＥＲ２抗体（２０、５０、及び１００ｎＭ）を用いた処理後の、ＳＮＵ－１胃がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。表示される濃度の抗ＨＥＲ２抗体（２０、５０、及び１００ｎＭ）を用いた処理後の、ＳＮＵ－５胃がん細胞株の表面に存在するＦｃドメインの量についてのフローサイトメトリー分析を例示した図である。Ｓ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ変異がＨ０１に導入されたＨ０１ＤＥ４の概略図である。Ｓ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ変異がＰ０１に導入されたＰ０１ＤＥ４の概略図である。ヒトＨＥＲ２に対するＨ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１、又はＰ０１ＤＥ４のセンサーグラム結合プロファイルである。ヒトＨＥＲ２に対するＨ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１、又はＰ０１ＤＥ４のセンサーグラム結合プロファイルである。ヒトＨＥＲ２に対するＨ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１、又はＰ０１ＤＥ４のセンサーグラム結合プロファイルである。ヒトＨＥＲ２に対するＨ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１、又はＰ０１ＤＥ４のセンサーグラム結合プロファイルである。Ｆｃγ受容体１に対するＨ０１、Ｐ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１ＤＥ４、ヒトＩｇＧ１、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はマルジェツキシマブのセンサーグラム結合プロファイルである。Ｆｃγ受容体１に対するＨ０１、Ｐ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１ＤＥ４、ヒトＩｇＧ１、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はマルジェツキシマブのセンサーグラム結合プロファイルである。Ｆｃγ受容体１に対するＨ０１、Ｐ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１ＤＥ４、ヒトＩｇＧ１、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はマルジェツキシマブのセンサーグラム結合プロファイルである。Ｆｃγ受容体１に対するＨ０１、Ｐ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１ＤＥ４、ヒトＩｇＧ１、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はマルジェツキシマブのセンサーグラム結合プロファイルである。Ｆｃγ受容体１に対するＨ０１、Ｐ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１ＤＥ４、ヒトＩｇＧ１、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はマルジェツキシマブのセンサーグラム結合プロファイルである。Ｆｃγ受容体１に対するＨ０１、Ｐ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１ＤＥ４、ヒトＩｇＧ１、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はマルジェツキシマブのセンサーグラム結合プロファイルである。Ｆｃγ受容体１に対するＨ０１、Ｐ０１、Ｈ０１ＤＥ４、Ｐ０１Ｄ