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JP-2026514706-A - がん治療のためのがん標的アルファ粒子治療ビヒクル

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Abstract

アルファ粒子放出体および抗がん剤を含む複合体、該複合体を含む組成物、アルファ粒子放出体および抗がん剤を含む放射性標識用キット、ならびに該複合体を用いてがんを治療する方法を開示する。該アルファ粒子放出体および抗がん剤は、未修飾であっても、キレート剤を用いて互いに結合されていてもよい。

Inventors

  • ジン，カート アール．
  • カウフマン，ネイト
  • シン，サティエンドラ
  • ファン，ジンダ

Assignees

  • ボード オブ トラスティーズ オブ ミシガン ステート ユニバーシティ

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240410
Priority Date
20230410

Claims (20)

  1. 抗がん剤およびアルファ粒子放出体を含む、複合体。
  2. 前記アルファ粒子は、 ２１２ Ｐｂ、 ２１４ Ｐｂ、 ２１２ Ｂｉ、 ２１３ Ｂｉ、 ２１４ Ｂｉ、 ２１４ Ｐｂ／ ２１２ Ｐｂ、 ２１４ Ｐｂ／ ２１４ Ｂｉ、および ２１２ Ｐｂ／ ２１２ Ｂｉからなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
  3. 前記アルファ粒子放出体は ２１４ Ｐｂ／ ２１４ Ｂｉである、請求項２に記載の複合体。
  4. 前記抗がん剤は、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、マクロ凝集アルブミン（ＭＡＡ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の複合体。
  5. 前記ＨＥＲ２阻害剤は、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ａｎｎｓ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、トラスツズマブ－ｑｙｙｐ、およびトラスツズマブ－ｐｋｒｂからなる群から選択される、請求項４に記載の複合体。
  6. 前記ＨＥＲ２阻害剤はトラスツズマブである、請求項５に記載の複合体。
  7. 前記アルファ粒子放出体は、 ２１２ Ｂｉ、 ２１３ Ｂｉ、 ２１４ Ｂｉ、 ２１２ Ｐｂ、 ２１４ Ｐｂ、 ２１４ Ｐｂ／ ２１２ Ｐｂ、 ２１４ Ｐｂ／ ２１４ Ｂｉ、および ２１２ Ｐｂ／ ２１２ Ｂｉからなる群から選択される、請求項６に記載の複合体。
  8. 前記ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、およびマツズマブからなる群から選択される、請求項４に記載の複合体。
  9. キレート剤をさらに含む、請求項１に記載の複合体。
  10. 前記キレート剤は、２－［４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］アセトアミド（ＴＣＭＣ）、２，２′，２′′，２′′′－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、および２，２′，２′′，２′′′－｛［（カルボキシメチル）アザンジイル］ビス（エタン－２，１－ジイルニトリロ）｝テトラ酢酸（ＤＴＰＡ）からなる群から選択される、請求項８に記載の複合体。
  11. 前記抗がん剤はトラスツズマブであり、前記アルファ粒子放出体は ２１４ Ｐｂ／ ２１４ Ｂｉであり、かつ前記キレート剤はＴＣＭＣである、請求項９に記載の複合体。
  12. 前記抗がん剤はＭＡＡであり、かつ前記アルファ粒子放出体は ２１４ Ｐｂ／ ２１４ Ｂｉである、請求項１に記載の複合体。
  13. 前記抗がん剤はセツキシマブおよびトラスツズマブであり、かつ前記アルファ粒子放出体は ２１４ Ｐｂ／ ２１４ Ｂｉである、請求項１に記載の複合体。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の複合体および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  15. 前記薬学的に許容される賦形剤はｐＨ緩衝剤および安定化剤を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記抗がん剤はトラスツズマブであり、かつ前記アルファ粒子放出体は、 ２１２ Ｂｉ、 ２１３ Ｂｉ、 ２１４ Ｂｉ、 ２１２ Ｐｂ、 ２１４ Ｐｂ、 ２１４ Ｐｂ／ ２１２ Ｐｂ、 ２１４ Ｐｂ／ ２１４ Ｂｉ、および ２１２ Ｐｂ／ ２１２ Ｂｉからなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記抗がん剤はトラスツズマブであり、前記アルファ粒子放出体は ２１４ Ｐｂ／ ２１４ Ｂｉであり、かつ前記複合体はＴＣＭＣおよびＤＯＴＡからなる群から選択されるキレート剤をさらに含む、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. アルファ粒子放出体および抗がん剤を含む、キット。
  19. 前記キットは第１バイアルおよび第２バイアルを含み、 前記第１バイアルは前記アルファ粒子放出体を含み、 前記第２バイアルは前記抗がん剤を含む、請求項１８に記載のキット。
  20. 前記第１バイアルおよび前記第２バイアルはそれぞれ独立して、ｐＨ調整および放射線分解保護のための緩衝剤、増量剤、凍結保護剤／凍結乾燥保護剤、および／または界面活性剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載のキット。

Description

発明の詳細な説明 関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月１０日に出願された米国仮出願第６３／４５８，２４１号の優先権を主張する。本段落で特定された出願の開示の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。 分野 本発明は、アルファ粒子放出体および抗がん剤を含む複合体に関する。この複合体は、がんの治療に使用することができる。 背景 背景の説明には、本明細書に記載される組成物および方法を理解するのに有用な情報が含まれる。本項目に記載される情報のいずれかが先行技術であることもしくは組成物および方法に関連することを認めるものではなく、明示的もしくは黙示的に参照される出版物のいずれかが先行技術であることを認めるものでもない。 放射線治療は、腫瘍治療の柱である。外部照射放射線治療は腫瘍治療において確立された手法であり、効率的である。こうした進歩にもかかわらず、外部照射には、敏感な臓器または可動性臓器に近い腫瘍、深部腫瘍または広範な転移の治療などに制限がある。こうした状況での放射線治療を実現する取り組みが、代替放射線治療技術の開発につながった。近接照射療法および選択的内部照射療法（ＳＩＲＴ）は、放射性物質または薬剤を腫瘍の近くまたは内部に配置する。新たな代替アプローチとして、外部照射が禁忌となる状況に対応するため、ベータ（β）線放出体で放射性標識した小分子ペプチドを静脈内投与する方法が注目されている。甲状腺がんに対する最も古く一般的な治療法の一つは、画像診断および線量測定に１２３Ｉヨウ化物を使用し、続いて放射線治療に１３１Ｉヨウ化物を用いるものである。この「まず画像診断を行い、適切な治療を選択する」という概念は「放射線治療診断学（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）」へと発展し、新規の標的化戦略および新たな治療用放射性同位元素の使用により急速に進歩している。 アルファ（α）粒子は、２個の中性子および２個の陽子から構成され、大型の不安定放射性同位体が崩壊する際に放出される。α線放出放射性核種（α粒子放出体）は、市販品の不足および純粋なα線放出核種の欠如から、臨床では広く使用されてこなかった。α粒子は、β線のみを放出する崩壊核種と比較して、高線エネルギー伝達率（ＬＥＴ）、短い浸透距離および低酸素環境下での効率性という３つの主要な利点を持つことから、がん生物学の観点から魅力的である。ＬＥＴが高いということは、等しい経路長において、総放射線量のより大部分が配達されることを意味する。α粒子は、同じ数の放射性崩壊を伴うβ粒子よりも最大１０００倍の線量を細胞に照射できる。この高い強度により、ＤＮＡの単一鎖切断ではなく二重鎖切断が生じ、細胞死が増加する。がん細胞は単一鎖切断には適応して生存できるが、二重鎖切断が生じると生存が困難になる。 α粒子の短い経路長は治療に有用である。α粒子は、数ミクロンの組織透過距離でエネルギーを放出する一方、β粒子は数ミリメートル深くまで到達する。前立腺がんを含む、固形腫瘍周辺の敏感な組織は、β線治療中に高線量被曝を受ける可能性がある。α粒子を放出する放射性同位元素を用いることで、標的腫瘍における治療効果を維持しつつ、周辺組織への影響を軽減できる。 概要 本明細書では、アルファ粒子放出体および抗がん剤を含む複合体を開示する。アルファ粒子放出体は、２０９Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１１Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１４Ｐｂ、２１４Ｐｏ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２２２Ｒｎ、２２３Ｒａ、もしくは２２４Ｒａ、または２１２Ｐｂ／２１４Ｐｂ、２１４Ｂｉ／２１４Ｐｂ、２１２Ｂｉ／２１２Ｐｂ、２２４Ｒａ／２１２Ｂｉ、２２７Ｔｈ／２２３Ｒａ、もしくは２２５Ａｃ／２１３Ｂｉなどの２つ以上の放射体の組合せであり得る。抗がん剤は、トラスツズマブなどの抗ＨＥＲ２抗体、またはそのバイオシミラーもしくはバイオ等価物を含むＨＥＲ２阻害剤、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、およびマツズマブなどの抗ＥＧＦＲ抗体を含むＥＧＦＲ阻害剤、あるいはマクロ凝集アルブミンであり得る。複合体は、ＴＣＭＣ、ＤＯＴＡ、またはＤＴＰＡなどのキレート剤をさらに含み得る。 本明細書では、複合体を含む医薬組成物についても記載する。医薬組成物は、複合体に加えて、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。賦形剤は、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、酸化防止剤、希釈剤、担体、洗剤、界面活性剤、またはそれらの組合せであり得る。医薬組成物は、膀胱内投与などの投与のために製剤化することができる。 様々な目的、特徴、態様、および利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明に加えて、添付の図面からより明らかになる。 図面の簡単な説明 図１は、ルシフェラーゼ陽性のＳＫＯＶ－３がん細胞を注射したマウスの代表的なｉｎ ｖｉｖｏイメージである。 図２は、２１４Ｐｂ／２１４Ｂｉ－ＴＣＭＣ－トラスツズマブ、２１４Ｐｂ／２１４Ｂｉ－ＴＣＭＣ－ＩｇＧアイソタイプ抗体、または対照（すなわち無治療）の単回投与を受けたマウスの正規化腫瘍シグナルを示す。 図３は、２１４Ｐｂ／２１４Ｂｉ－ＴＣＭＣ－トラスツズマブ、２１４Ｐｂ／２１４Ｂｉ－ＴＣＭＣ－ＩｇＧアイソタイプ抗体、または対照（すなわち無治療）の２回投与を受けたマウスの正規化腫瘍シグナルを示す。 図４は、ＳＫＯＶ－３細胞を移植した後、２１４Ｐｂ／２１４Ｂｉ－ＴＣＭＣ－トラスツズマブを２回投与した個々のマウスの腫瘍シグナルを示す。 図５Ａは、投与後２時間および４時間における、４Ｔ１細胞を移植したマウスにおける各種組織への、２１２Ｂｉ－ＭＡＡの蓄積を示す。図５Ｂは、投与後２時間および４時間における、ＥＯ７７１細胞を移植したマウスにおける各種組織への、２１２Ｂｉ－ＭＡＡの蓄積を示す。図５Ｃは、４Ｔ１細胞またはＥＯ７７１細胞を移植したマウスの腫瘍における総放射線量割合を示す。 図６Ａは、２１２Ｂｉ－ＭＡＡで処理されたマウスにおけるＥＯ７７１腫瘍の正規化腫瘍サイズを示す。図６Ｂは、２１２Ｂｉ－ＭＡＡで処理されたマウスにおける４Ｔ１腫瘍の正規化腫瘍サイズを示す。 図７は、２１４Ｐｂ／２１４Ｂｉ－ＴＣＭＣ－トラスツズマブ／セツキシマブで処理した、あるいは処理していないヒト膀胱細胞のクローン原性アッセイを示す。 図８Ａは、未処理細胞または１０μＣｉもしくは４０μＣｉの２１４Ｐｂ－ＭＡＡで処理された細胞におけるコロニー総数を示す、処理された細胞のクリスタルバイオレット染色を示す。図８Ｂは、各処理サンプルからの総放射線量を示す（ｎ＝３、誤差棒は標準誤差として報告）。図８Ｃは、染色細胞を手動で計数した後のコロニー総数を示す（ｎ＝３、誤差棒は標準誤差として報告）。 図９Ａ～Ｅは、異なる温度および時間での放射性標識後、ＨＥＲ２陽性ＳＫＯＶ３細胞（ヒト卵巣がん細胞株）に対する２０３Ｐｂ－ＴＣＭＣ－トラスツズマブの結合における飽和結合曲線を示す。 詳細な説明 定義：以下の定義は、上記の様々な用語および本明細書全体で使用される様々な用語に関するものである。本明細書において、文脈上明らかに異なることが示されていない限り、単数形の名詞は複数形を、複数形の名詞は単数形を含むことが意図される。本明細書において、「および／または」は、関連する列挙項目の１つ以上を含むあらゆる組合せを包含する。 本明細書において、「有効量」とは、組成物中の複合体が、がんを治療、抑制、増殖を遅延、またはサイズを縮小させる、などの所望の臨床的効果および／または治療的効果を誘導するのに十分な量、投与量、および／または投与計画を指す。有効量は、アルファ粒子放出体、抗がん剤、またはその両方の量、投与量、および／または投与計画を指す場合もある。有効量がアルファ粒子放出体に基づく場合、有効量は放出される放射線によって算出される。放射線は、放出される放射線の量、例えばキュリー（Ｃｉ）またはベクレル（Ｂｑ）で測定される。放射線は、吸収された放射線の量、例えばｒａｄまたはグレイ（Ｇｙ）によって測定されてもよい。有効量が抗がん剤に基づく場合、有効量は投与された抗がん剤の量（例えばｍｇまたはｍｇ／ｋｇ）または濃度（例えばｍｇ／ｍＬ）に基づくことがある。 本明細書において、「アルファ粒子放出体」とは、アルファ粒子（α粒子）を放出する放射性物質を指す。アルファ粒子放出体は短寿命のアルファ粒子を放出するものであり、特に限定されず、２０９Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１１Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１４Ｐｂ、２１４Ｐｏ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２２２Ｒｎ、２２３Ｒａ、または２２４Ｒａのいずれかである。代替的または追加的に、アルファ粒子放出体は２つ以上の放射性元素の組合せであり得る。例えば、アルファ粒子放出体は、２１４Ｐｂ／２１２Ｐｂ、２１４Ｐｂ／２１４Ｂｉ、２１２Ｐｂ／２１２Ｂｉ、２２４Ｒａ／２１２Ｂｉ、２２７Ｔｈ／２２３Ｒａ、または２２５Ａｃ／２１３Ｂｉのいずれかであり得る。アルファ粒子放出体は、２２４Ｒａ発生器、２２５Ａｃ発生器、および２２２Ｒｎ発生器などの発生器システム由来であり得る。 本明細書において、「抗がん剤」とは、がんを治療、抑制、成長を遅延、またはサイズを縮小する能力を示す有効成分を指す。抗がん剤は、がん細胞および／またはがん細胞の抗原に結合または標的とするモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはポリクローナル抗体（ｐＡｂ）などの抗体であり得る。抗がん剤は、ＨＥＲ２および／または上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に結合する抗体であり得る。抗ＨＥＲ２抗体には、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ－ａｎｎｓ（ＫＡＮＪＩＮＴＩ（登録商標））、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ（ＯＧＩＶＲＩ（登録商標））、トラスツズマブ－ｑｙｙｐ（ＴＲＡＺＩＭＥＲＡ（登録商標））、またはトラスツズマブ－ｐｋｒｂ（ＨＥＲＺＵＭＡ（登録商標））などが含まれるが、これらに限定されない。抗ＨＥＲ２抗体には、トラスツズマブ・エムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））またはトラスツズマブ・デルクステカン（ＥＮＨＥＲＴＵ（登録商標））などの複合体も含まれ得る。抗ＥＧＦＲ抗体には、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ＡＢＰ ４９４（Ａｃｔａｖｉｓ／Ａｍｇｅｎ社）、ＣＴ－Ｐ１５（Ｃｅｌｔｒｉｏｎ社）、およびＳＴＩ－００１（ＭａｂＴｅｃｈ社）などのセツキシマブのバイオシミラー、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、またはマトゥズマブが含まれる。あるいは、抗がん剤はマクロ凝集アルブミン（ＭＡＡ）であり得る。 本明細書において、「キレート剤」とは、放射性金属などの金属との間で配位結合またはその他の相互作用を示す化合物を指す。キレート剤は特に限定されず、２－［４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］アセトアミド（ＴＣＭＣ、別名ＤＯＴＡＭ）、２，２′，２′′，２′′′－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、および２，２′，２′′，２′′′－｛［（カルボキシメチル）アザンジイル］ビス（エタン－２，１－ジイルニトリロ）｝テトラ酢酸（ジエチレントリアミン五酢酸またはＤＴＰＡ）を含む。 本明細書において、「キット」とは、がん治療用の最終医薬品製剤を調製するために使用される材料の集合体を指す。材料は、抗がん剤、アルファ粒子放出体、ｐＨ緩衝剤、キレート剤、および安定化剤であり得る。試薬は、それらの交差反応性および安定性に応じて、同一または別々の容器に包装された組合せで提供され、適宜、液体または凍結乾燥形態で提供される。キットに提供される試薬の量および割合は、特定の用途において最適な結果が得られるように選択できる。容器は、輸送および／または保管な