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JP-2026514729-A - 大腸がんサブタイプ識別子

JP2026514729AJP 2026514729 AJP2026514729 AJP 2026514729AJP-2026514729-A

Abstract

本発明は、選択的スプライシングイベントからのパーセントスプライスイン（PSI）値に基づく大腸がんサブタイプの識別子に関する。さらに、本発明は、PSI値を用いて大腸がん患者の転帰を予測する方法に関する。さらに、本発明は、PSI値を用いて大腸がん患者の転帰を予測するためのキットに関する。さらに、本発明は、大腸がん患者の転帰マーカーとしてのPSI値の使用に関する。さらに、本発明は、疾患転帰に関するCMS尤度を得るためのPSI値を用いる、大腸がん患者の治療方法に関する。

Inventors

  • アンベスコビッチ、アスリハン
  • ランド、カール ハルトムート
  • ウッドスミス、ジョナサン

Assignees

  • インディヴュームド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240417
Priority Date
20230613

Claims (18)

  1. 少なくとも1つの選択的スプライシングイベントの発生に基づくPSI値によって腫瘍を分類する大腸がんサブタイプ識別子。
  2. 前記選択的スプライシングイベントが少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントである、請求項１に記載の大腸がんサブタイプ識別子。
  3. 腫瘍をCMS1、CMS2、CMS3またはCMS4に分類するための、請求項１または２に記載の大腸がんサブタイプ識別子。
  4. 請求項１～３のいずれか１項に記載の大腸がんサブタイプ識別子であって、CMS1の同定のために、下記から選択される少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントが存在する、大腸がんサブタイプ識別子： ゲノム座標chr17:3723287-3723383のエクソンにおけるITGAE、ゲノム座標chr15:43194080-43194137のエクソンにおけるCCNDBP1、ゲノム座標chr22:50573807-50573921のエクソンにおけるCPT1B、ゲノム座標chr13:114236644-114236699のエクソンにおけるCDC16、ゲノム座標hr12:6951458-6951520のエクソンにおけるPTPN6、ゲノム座標chr12:6951463-6951520のエクソンにおけるPTPN6、ゲノム座標chr11:44073446-44073517のエクソンにおけるACCS、ゲノム座標chr4:121816143-121816194のエクソンにおけるEXOSC9、ゲノム座標chr4:121816368-121816447のエクソンにおけるEXOSC9、ゲノム座標chr19:52707468-52707542のエクソンにおけるZNF611、ゲノム座標chr9:122285779-122285946のエクソンにおけるMRRF、ゲノム座標chr6:17668974-17669028のエクソンにおけるNUP153、ゲノム座標chr14:100375282-100375350のエクソンにおけるWARS、ゲノム座標chr14:100375282-100375403のエクソンにおけるWARS、ゲノム座標chr14:100375282-100375406のエクソンにおけるWARS、ゲノム座標chr2:241748864-241749929のエクソンにおけるD2HGDH、ゲノム座標chr16:228332-228402のエクソンにおけるLUC7L、ゲノム座標chr1:29058588-29058645のエクソンにおけるEPB41、ゲノム座標chr2:73938909-73939022のエクソンにおけるDGUOK、ゲノム座標chr1:204537429-204537497のエクソンにおけるMDM4、ゲノム座標chr1:204537458-204537497のエクソンにおけるMDM4、ゲノム座標chr1:31915894-31915987のエクソンにおけるPTP4A2、ゲノム座標chr19:2039630-2039856のエクソンにおけるMKNK2、ゲノム座標chr5:115269702-115269798のエクソンにおけるCCDC112、ゲノム座標chr4:48593929-48594016のエクソンにおけるFRYL、ゲノム座標chr9:78265858-78265906のエクソンにおけるCEP78、ゲノム座標chr9:129923843-129923996のエクソンにおけるFNBP1、ゲノム座標chr9:129923843-129924026のエクソンにおけるFNBP1、ゲノム座標chr3:172752149-172752472のエクソンにおけるECT2、ゲノム座標chr3:172755482-172755575のエクソンにおけるECT2、ゲノム座標chr10:27044156-27044190のエクソンにおけるANKRD26、ゲノム座標chr7:44760150-44760228のエクソンにおけるZMIZ2、ゲノム座標chr6:31836423-31836517のエクソンにおけるC6orf48、ゲノム座標chr13:30621072-30621239のエクソンにおけるUSPL1。
  5. 請求項１～３のいずれか１項に記載の大腸がんサブタイプ識別子であって、CMS2の同定のために、下記から選択される少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントが存在する、大腸がんサブタイプ識別子： ゲノム座標chr7:44760150-44760228のエクソンにおけるZMIZ2、ゲノム座標chr6:31836423-31836517のエクソンにおけるC6orf48、ゲノム座標chr13:30621072-30621239のエクソンにおけるUSPL1、ゲノム座標chr20:35740524-35740597のエクソンにおけるRBM39、ゲノム座標chr17:5488195-5488589のエクソンにおけるMIS12、ゲノム座標chr17:78204655-78204741のエクソンにおけるAFMID、ゲノム座標chr11:63998837-63998872のエクソンにおけるMACROD1、ゲノム座標chr2:215380810-215381080のエクソンにおけるFN1、ゲノム座標chr2:74459477-74459562のエクソンにおけるWBP1、ゲノム座標chr2:61525269-61525333のエクソンにおけるXPO1、ゲノム座標chr2:130359232-130359309のエクソンにおけるPTPN18、ゲノム座標hr17:45404268-45404334のエクソンにおけるARHGAP27、ゲノム座標chr16:635280-635340のエクソンにおけるC16orf13、ゲノム座標chr16:635517-635774のエクソンにおけるC16orf13、およびゲノム座標 chr16:635611-635774 のエクソンにおけるC16orf13。
  6. 請求項１～３のいずれか１項に記載の大腸がんサブタイプ識別子であって、CMS3の同定のために、下記から選択される少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントが存在する、大腸がんサブタイプ識別子： ゲノム座標chr16:635280-635340のエクソンにおけるC16orf13、ゲノム座標chr16:635517-635774のエクソンにおけるC16orf13、ゲノム座標chr16:635611-635774のエクソンにおけるC16orf13、ゲノム座標chr20:56388686-56388784のエクソンにおけるAURKA、ゲノム座標chr18:5394676-5394793のエクソンにおけるEPB41L3、ゲノム座標chr3:124637207-124637303のエクソンにおけるKALRN、ゲノム座標chr1:155061903-155061975のエクソンにおけるADAM15、ゲノム座標chr12:25215436-25215560のエクソンにおけるKRAS、ゲノム座標chr8:22412036-22412206のエクソンにおけるSLC39A14、ゲノム座標chr15:71951776-71951896のエクソンにおけるMYO9A、ゲノム座標chr15:63044026-63044152のエクソンにおけるTPM1、ゲノム座標 chr15:63061197-63061273のエクソンにおけるTPM1、ゲノム座標chr15:63061712-63061788のエクソンにおけるTPM1、ゲノム座標chr6:75894813-75894840のエクソンにおけるMYO6、ゲノム座標chr6:75898372-75898411のエクソンにおけるMYO6、ゲノム座標chr10:24494499-24494604のエクソンにおけるKIAA1217、ゲノム座標chr10:24542692-24542770のエクソンにおけるKIAA1217、ゲノム座標chr10:24542882-24544481のエクソンにおけるKIAA1217、ゲノム座標chr12:109945259-109945349のエクソンにおけるGIT2、ゲノム座標chr12:56160625-56160670のエクソンにおけるMYL6、ゲノム座標chr11:57789036-57789155のエクソンにおけるCTNND1、ゲノム座標chr11:57791384-57791673のエクソンにおけるCTNND1、ゲノム座標chr11:57791491-57791673のエクソンにおけるCTNND1、ゲノム座標chr11:35208104-35208206のエクソンにおけるCD44、ゲノム座標chr11:35211245-35211449のエクソンにおけるCD44、ゲノム座標chr4:40935076-40935139のエクソンにおけるAPBB2、ゲノム座標chr4:82830936-82830975のエクソンにおけるSEC31A、ゲノム座標chr4:82830936-82830975のエクソンにおけるSEC31A、ゲノム座標chr4:82842139-82842481のエクソンにおけるSEC31A、ゲノム座標chr4:82842184-82842481のエクソンにおけるSEC31A、ゲノム座標chr11:85717482-85717530のエクソンにおけるSYTL2、ゲノム座標chr10:93392916-93392955のエクソンにおけるMYOF、ゲノム座標chr11:20051288-20051333のエクソンにおけるNAV2、ゲノム座標chr4:143434087-143434168のエクソンにおけるGAB1、ゲノム座標chr1:15721328-15721388のエクソンにおけるPLEKHM2、ゲノム座標chr1:9737497-9737554のエクソンにおけるCLSTN1、ゲノム座標chr1:9756480-9756510のエクソンにおけるCLSTN1、ゲノム座標chr3:37361242-37361305のエクソンにおけるGOLGA4、ゲノム座標chr1:164820071-164820184のエクソンにおけるPBX1、ゲノム座標chr7:30020212-30020304のエクソンにおけるFKBP14、およびゲノム座標chr2:61525269-61525333のエクソンにおけるXPO1。
  7. 請求項１～３のいずれか１項に記載の大腸がんサブタイプ識別子であって、CMS4の同定のために、下記から選択される少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントが存在する、大腸がんサブタイプ識別子： ゲノム座標chr15:71951776-71951896のエクソンにおけるMYO9A、ゲノム座標chr15:63044026-63044152のエクソンにおけるTPM1、ゲノム座標chr15:63061197-63061273のエクソンにおけるTPM1、ゲノム座標chr15:63061712-63061788のエクソンにおけるTPM1、ゲノム座標chr6:75894813-75894840のエクソンにおけるMYO6、ゲノム座標chr6:75898372-75898411のエクソンにおけるMYO6、ゲノム座標chr10:24494499-24494604のエクソンに おけるKIAA1217、ゲノム座標chr10:24542692-24542770のエクソンに おけるKIAA1217、ゲノム座標chr10:24542882-24544481のエクソンにおけるKIAA1217、ゲノム座標chr12:109945259-109945349のエクソンにおけるGIT2、ゲノム座標chr12:56160625-56160670のエクソンにおけるMYL6、ゲノム座標chr17:67875555-67875744のエクソンにおけるBPTF、ゲノム座標chr16:15708802-15708841のエクソンにおけるMYH11、ゲノム座標chr14:73279280-73279424のエクソンにおけるNUMB、ゲノム座標chr11:12878888-12878900のエクソンにおけるTEAD1、ゲノム座標chr17:50975862-50975901のエクソンにおけるSPAG9、ゲノム座標chr4:186590367-186590403 のエクソンにおけるFAT1、ゲノム座標 chr2:217830366-217830390のエクソンにけるTNS1、ゲノム座標chr7:158752780-158752843のエクソンにおけるESYT2、ゲノム座標chr3:57925844-57925934のエクソンにおけるSLMAP、ゲノム座標chr7:91992157-91992211のエクソンにおけるAKAP9、ゲノム座標chr3:197691073-197691148のエクソンにおけるRUBCN、ゲノム座標chr1:203733222-203733400のエクソンにおけるATP2B4、ゲノム座標chr3:37091466-37091538のエクソンにおけるLRRFIP2、ゲノム座標chr3:100311832-100311877のエクソンにおけるTBC1D23、ゲノム座標chr2:62987930-62988038のエクソンにおけるEHBP1、ゲノム座標chr10:104010815-104010908のエクソンにおけるSLK、ゲノム座標chr4:84726860-84726911のエクソンにおけるWDFY3、ゲノム座標chr12:56164302-56164368のエクソンにおけるSMARCC2、ゲノム座標chr6:17771113-17771218のエクソンにおけるKIF13A、ゲノム座標chr17:17180606-17180669のエクソンにおけるMPRIP、ゲノム座標chr2:237769625-237769818のエクソンにおけるLRRFIP1、ゲノム座標chr14:50756491-50758630のエクソンにおけるNIN、ゲノム座標chr10:78040203-78040225のエクソンにおけるRPS24、ゲノム座標chr14:68878988-68879069のエクソンにおけるACTN1、ゲノム座標chr11:57789036-57789155のエクソンにおけるCTNND1、ゲノム座標chr11:57791384-57791673のエクソンにおけるCTNND1、ゲノム座標chr11:57791491-57791673のエクソンにおけるCTNND1、ゲノム座標chr11:35208104-35208206のエクソンにおけるCD44、ゲノム座標chr11:35211245-35211449のエクソンにおけるCD44、ゲノム座標chr4:40935076-40935139のエクソンにおけるAPBB2、ゲノム座標chr4:82830936-82830975のエクソンにおけるSEC31A、ゲノム座標chr4:82830936-82830975のエクソンにおけるSEC31A、ゲノム座標chr4:82842139-82842481のエクソンにおけるSEC31A、ゲノム座標chr4:82842184-82842481のエクソンにおけるSEC31A、ゲノム座標chr11:85717482-85717530のエクソンにおけるSYTL2、ゲノム座標chr10:93392916-93392955のエクソンにおけるMYOF、ゲノム座標chr11:20051288-20051333のエクソンにおけるNAV2、ゲノム座標chr4:143434087-143434168のエクソンにおけるGAB1、ゲノム座標chr1:15721328-15721388のエクソンにおけるPLEKHM2、ゲノム座標chr1:9737497-9737554のエクソンにおけるCLSTN1、ゲノム座標chr1:9756480-9756510のエクソンにおけるCLSTN1、ゲノム座標chr3:37361242-37361305のエクソンにおけるGOLGA4、ゲノム座標chr1:164820071-164820184のエクソンにおけるPBX1、およびゲノム座標chr7:30020212-30020304のエクソンにおけるFKBP14。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の大腸がんサブタイプ識別子であって、CMS2およびCMS3をCMS1およびCMS4と区別するために、下記から選択される少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントが存在する、大腸がんサブタイプ識別子： ゲノム座標chr19:49521694-49521813のエクソンにおけるFCGRT、ゲノム座標chr19:11229297-11229390のエクソンにおけるDOCK6、ゲノム座標chr17:76090328-76090397のエクソンにおけるEXOC7、ゲノム座標chr17:67875555-67875744のエクソンにおけるBPTF、ゲノム座標chr12:120224642-120224727のエクソンにおけるPXN、ゲノム座標chr4:55888887-55888932のエクソンにおけるEXOC1、ゲノム座標chr3:146077861-146077924のエクソンにおけるPLOD2、ゲノム座標chr3:108049618-108049651のエクソンにおけるCD47、ゲノム座標chr3:108050577-108050602のエクソンにおけるCD47、ゲノム座標chr1:156938417-156938513のエクソンにおけるARHGEF11、ゲノム座標chr3:52558248-52558413のエクソンにおけるPBRM1、ゲノム座標chr3:65448021-65448057のエクソンにおけるMAGI1、ゲノム座標chr3:152446703-152446757のエクソンにおけるMBNL1、ゲノム座標chr9:115064646-115064919のエクソンにおけるTNC、ゲノム座標chr1:225504990-225505053のエクソンにおけるENAH、ゲノム座標chr2:159397073-159397100のエクソンにおけるBAZ2B、ゲノム座標chr5:34813573-34813660のエクソンにおけるRAI14、ゲノム座標chr5:131710577-131710661のエクソンにおけるFNIP1、ゲノム座標chr6:90544551-90544632のエクソンにおけるMAP3K7、ゲノム座標chr5:66068876-66069020のエクソンにおけるERBIN、ゲノム座標chr20:47659398-47659452のエクソンにおけるSULF2、ゲノム座標chr10:95414493-95414655のエクソンにおけるSORBS1、およびゲノム座標 chr10:95414493-95414862 のエクソンに おける SORBS1。
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の大腸がんサブタイプ識別子であって、CMS2およびCMS4をCMS1およびCMS3と区別するために、下記から選択される少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントが存在する、大腸がんサブタイプ識別子： ゲノム座標chr20:43459152-43459420のエクソンにおけるSRSF6、ゲノム座標chr15:101972595-101972694のエクソンにおけるWASH3P、ゲノム座標chr3:193626091-193626202のエクソンにおけるOPA1、ゲノム座標chr3:121719645-121719753のエクソンにおけるGOLGB1、ゲノム座標chr3:121719645-121719768のエクソンにおけるGOLGB1、ゲノム座標chr11:130137255-130137291のエクソンにおけるAPLP2、ゲノム座標chr20:35658929-35659014のエクソンにおけるCPNE1、ゲノム座標chr2:174597600-174597858のエクソンにおけるWIPF1、ゲノム座標chr2:219228433-219228482のエクソンにおけるATG9A、ゲノム座標chr16:1786737-1786955のエクソンにおけるNUBP2、およびゲノム座標 chr11:70111125-70111191のエクソンにおけるANO1。
  10. 請求項１～９のいずれか１項に記載の大腸がんサブタイプ識別子であって、前記選択的スプライシングイベントが、下記から選択される少なくとも１つの遺伝子における少なくとも１つのエクソンスキッピングイベントに基づく、大腸がんサブタイプ識別子： ITGAE、CCNDBP1、CPT1B、CDC16、PTPN6、ACCS、EXOSC9、ZNF611、MRRF、NUP153、WARS、D2HGDH、LUC7L、EPB41、DGUOK、MDM4、PTP4A2、MKNK2、CCDC112、FRYL、CEP78、FNBP1、ECT2、ANKRD26、ZMIZ2、C6orf48、USPL1、RBM39、MIS12、AFMID、MACROD1、FN1、WBP1、XPO1、PTPN18、ARHGAP27、C16orf13、FCGRT、DOCK6、EXOC7、BPTF、PXN、EXOC1、PLOD2、CD47、ARHGEF11、PBRM1、MAGI1、MBNL1、TNC、ENAH、BAZ2B、RAI14、FNIP1、MAP3K7、ERBIN、SULF2、SORBS1、SRSF6、WASH3P、OPA1、GOLGB1、APLP2、CPNE1、WIPF1、ATG9A、NUBP2、ANO1、AURKA、EPB41L3、KALRN、ADAM15、KRAS、SLC39A14、MYO9A、TPM1、MYO6、KIAA1217、GIT2、MYL6、MYH11、NUMB、TEAD1、SPAG9、FAT1、TNS1、ESYT2、SLMAP、AKAP9、RUBCN、ATP2B4、LRRFIP2、TBC1D23、EHBP1、SLK、WDFY3、SMARCC2、KIF13A、MPRIP、LRRFIP1、NIN、RPS24、ACTN1、CTNND1、CD44、APBB2、SEC31A、SYTL2、MYOF、NAV2、GAB1、PLEKHM2、CLSTN1、GOLGA4、PBX1、および FKBP14。
  11. 少なくとも1つの選択的スプライシングイベントの発生に基づくPSI値を用いて、大腸がんに罹患した被験者の転帰を予測する方法であって、以下の工程を含む方法： a) がんを有する被験者の腫瘍からサンプルを採取する工程； b) PSI値を決定する工程； c) PSI値を変換して疾患転帰指標を決定する工程。
  12. 請求項１１に記載の方法であって、前記選択的スプライシングイベントが少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントであり、特に、前記少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントが、下記から選択される少なくとも1つの遺伝子における少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントである、方法： ITGAE、CCNDBP1、CPT1B、CDC16、PTPN6、ACCS、EXOSC9、ZNF611、MRRF、NUP153、WARS、D2HGDH、LUC7L、EPB41、DGUOK、MDM4、PTP4A2、MKNK2、CCDC112、FRYL、CEP78、FNBP1、ECT2、ANKRD26、ZMIZ2、C6orf48、USPL1、RBM39、MIS12、AFMID、MACROD1、FN1、WBP1、XPO1、PTPN18、ARHGAP27、C16orf13、FCGRT、DOCK6、EXOC7、BPTF、PXN、EXOC1、PLOD2、CD47、ARHGEF11、PBRM1、MAGI1、MBNL1、TNC、ENAH、BAZ2B、RAI14、FNIP1、MAP3K7、ERBIN、SULF2、SORBS1、SRSF6、WASH3P、OPA1、GOLGB1、APLP2、CPNE1、WIPF1、ATG9A、NUBP2、ANO1、AURKA、EPB41L3、KALRN、ADAM15、KRAS、SLC39A14、MYO9A、TPM1、MYO6、KIAA1217、GIT2、MYL6、MYH11、NUMB、TEAD1、SPAG9、FAT1、TNS1、ESYT2、SLMAP、AKAP9、RUBCN、ATP2B4、LRRFIP2、TBC1D23、EHBP1、SLK、WDFY3、SMARCC2、KIF13A、MPRIP、LRRFIP1、NIN、RPS24、ACTN1、CTNND1、CD44、APBB2、SEC31A、SYTL2、MYOF、NAV2、GAB1、PLEKHM2、CLSTN1、GOLGA4、PBX1および FKBP14。
  13. 請求項１１に記載の方法であって、疾患転帰指標を決定するためのPSI値の変換が、腫瘍をCMS1、CMS2、CMS3またはCMS4に分類する、方法。
  14. 請求項１１に記載の方法であって、疾患転帰指標を決定するためのPSI値の変換が、被験者が抗腫瘍療法による治療および／または疾患の進行の経過観察を受けるか否かを決定するために使用される、方法。
  15. 大腸がんに罹患した被験者の転帰を予測するためのキットであって、PSI値を決定する手段を含み、下記の遺伝子から選択される少なくとも1つの遺伝子における少なくとも1つの選択的スプライシングイベント、好ましくは少なくとも1つのエクソンスキッピングイベントの発生に基づくPSI値を使用する、キット: ITGAE、CCNDBP1、CPT1B、CDC16、PTPN6、ACCS、EXOSC9、ZNF611、MRRF、NUP153、WARS、D2HGDH、LUC7L、EPB41、DGUOK、MDM4、PTP4A2、MKNK2、CCDC112、FRYL、CEP78、FNBP1、ECT2、ANKRD26、ZMIZ2、C6orf48、USPL1、RBM39、MIS12、AFMID、MACROD1、FN1、WBP1、XPO1、PTPN18、ARHGAP27、C16orf13、FCGRT、DOCK6、EXOC7、BPTF、PXN、EXOC1、PLOD2、CD47、ARHGEF11、PBRM1、MAGI1、MBNL1、TNC、ENAH、BAZ2B、RAI14、FNIP1、MAP3K7、ERBIN、SULF2、SORBS1、SRSF6、WASH3P、OPA1、GOLGB1、APLP2、CPNE1、WIPF1、ATG9A、NUBP2、ANO1、AURKA、EPB41L3、KALRN、ADAM15、KRAS、SLC39A14、MYO9A、TPM1、MYO6、KIAA1217、GIT2、MYL6、MYH11、NUMB、TEAD1、SPAG9、FAT1、TNS1、ESYT2、SLMAP、AKAP9、RUBCN、ATP2B4、LRRFIP2、TBC1D23、EHBP1、SLK、WDFY3、SMARCC2、KIF13A、MPRIP、LRRFIP1、NIN、RPS24、ACTN1、CTNND1、CD44、APBB2、SEC31A、SYTL2、MYOF、NAV2、GAB1、PLEKHM2、CLSTN1、GOLGA4、PBX1、およびFKBP14。
  16. 選択的スプライシングの発生に基づく少なくとも1つのPSI値の、大腸がんに罹患した被験者の転帰マーカーとしての使用。
  17. 選択的スプライシングの発生に基づくPSI値を用いて大腸がんに罹患した被験者を治療する方法であって、以下の工程を含む方法： d) がんを有する被験者の腫瘍からサンプルを採取する工程； e) 少なくとも1つのPSI値を決定する工程； f) PSI値を変換して疾患転帰指標を決定する工程であって、好ましくは、疾患転帰指標を決定するためのPSI値の変換が、腫瘍をCMS1、CMS2、CMS3またはCMS4に分類する工程。
  18. 請求項１１または１７に記載の方法であって、被験者がヒトである、方法。

Description

本発明は、選択的スプライシングイベントからのパーセントスプライスイン（PSI）値に基づく大腸がんサブタイプの識別子に関する。さらに、本発明は、PSI値を用いて大腸がん患者の転帰を予測する方法に関する。さらに、本発明は、PSI値を用いて大腸がん患者の転帰を予測するためのキットに関する。さらに、本発明は、大腸がん患者の転帰マーカーとしてのPSI値の使用に関する。さらに、本発明は、疾患転帰に関するCMS尤度を得るためのPSI値を用いる、大腸がん患者の治療方法に関する。 発明の背景 大腸がん（CRC）（結腸がんまたは腸がんとも呼ばれる）は、世界で3番目に多いがんである。2020年には190万人以上の新規大腸がん症例が確認され、年間50万人以上の患者が最終的にこの疾患により死亡している（「大腸がんの事実と数字 2020-2022」、米国がん協会、ジョージア州アトランタ）。早期段階の患者は通常、結腸切除手術を受け、その後、腫瘍の肉眼的特徴および腫瘍のステージに基づいて放射線療法または全身化学療法が実施される。結腸切除手術後に化学療法を受けた患者の一部では、5年無再発生存率が向上するが、他の患者ではこの統計値は改善されない。 臨床経験と大腸がん研究により、大腸がんは単一の疾患ではなく、複数の異なるサブタイプとして発生することが理解されるようになった。これらのサブタイプは、腫瘍の生物学的特性に影響を与える、または決定づける特徴的な遺伝子発現パターンによって区別される。結腸腫瘍を分子的に区別できるサブタイプに分類する方法について多くの論文が発表されている。例えば、M. Pratap Singh et al., Genes & Diseases, 2021, 8, 133-145、G. Valenzuela et al., World J. Clin. Oncol., 2021, 12(11), 1000-1008、D. G. Menter et al., Curr. Gastroenterol. Rep., 2019, 21(5), 1-12、G. Martini et al., Ther. Adv. Med. Oncol., 2020, 12(1), 1-18、E. Fontana et al., Annals of oncology, 2019, 30, 520-527がある。これらのサブタイプ分類システムの多くに類似点があることを認識し、各システムの最良の特徴を継承した一つのサブタイプ分類システムを導き出すために専門家コンソーシアムが結成された。 コンセンサス分子サブタイプ（CMS）分類システムは、大腸がんをサブタイプと呼ばれる4つの異なるグループに分類する。各サブタイプ、すなわちCMS1、CMS2、CMS3およびCMS4は、生物学的および分子的特性がそれぞれ異なる。腫瘍の遺伝子発現プロファイルを用いて、これらのサブグループが確立された。CMS1（MSI免疫型）腫瘍はマイクロサテライト不安定性を有し、免疫細胞が高度に浸潤している。CMS2（標準型）は上皮性サブタイプであり、WNTおよびMYCの下流標的の顕著な発現上昇が伴い、染色体不安定性（CIN）がこのサブタイプの際立った特徴である。CMS3（代謝型）は、CMS2と同様に上皮の特性を有するが、CINはより低い。さらに、CMS3サブタイプではKRAS変異が豊富で、代謝に関与する遺伝子の異常発現が観察される。CMS4（間葉系型）は間葉系サブタイプであり、上皮間葉転換（EMT）および幹細胞性を制御する経路の活性化が認められる。CMSサブタイプ分類システムは、大腸がんの治療選択において重要な役割を果たす可能性が非常に高い。 大腸がん（CRC）の分子サブタイプの同定は、患者の予後予測および診断における潜在的な価値を有するが、信頼性の高いサブタイプ分類は未だ確立されていない。大腸がんにおける現在のコンセンサス分子サブタイプ（CMS）分類は、遺伝子レベルで定量化された複雑なRNA発現パターンに基づいている。 以下の文献は、本発明の技術的背景となる：WO2021/101452、Jianyi et al., Molecular Carcinogenesis, 60 (4), 2021, p. 279-293、Haifeng et al., BCM Gastroenterology, 20 (1), 2020、およびGuinney et al., Nature Medicine, 21 (11), 2015, p. 1350-1356。 Zhiyuan et al., Genomic Academic Press, 2020, 112 (6), p. 4032-4040は、大腸がん（CRC）の再発における選択的スプライシング（AS）に関する研究である。また、選択的スプライシングに基づき、ステージI～IIIのCRSにおける再発を予測する予後シグネチャーも構築されている。なお、大腸がん（CRC）のステージI～IIIは、大腸がんのサブタイプCM1～CM4に相当するものではないことに留意する必要がある。 Haitao et al., BMC Cancer, 20 (1), 2020は、生存に関連する選択的スプライシングイベントに基づく選択的スプライシングシグネチャーの同定と検証に関する研究である。 Yongfu et al., Ebiomedicine, 36, 2018, p. 183-195は、CRCコホートにおけるゲノムワイド選択的スプライシングのプロファイリングを行い、CRC関連の選択的スプライシングイベントを同定し、さらに臨床転帰との関連性を解析する研究に関する。4つのクラスターC1、C2、C3およびC4が特定された（これらはCMS1～CMS4に相当するものではない）。さらに、CRSサンプルにおいて、異なるCMS、TNMステージ、KRASmおよび生存状態のクラスター間の分布は、全体としてランダムではなかったと述べられている。 Eilertsen et al., Int. J. of Cancer, 144 (4), 2018, 841-847 は、変異状態に関連したKRAS選択的スプライシングが予後に与える影響に関する研究である。 Tong et al., Department of Pathology, Erasmus University Medical Cancer, 11 (7), 2022は、大腸がんにおける上皮性悪性腫瘍の表現型可塑性を引き起こす選択的スプライシングの研究に関するものである。この研究は、CD44遺伝子およびNUMB遺伝子の選択的スプライシングに焦点を当てている。 WO2019173647は、ヒト患者における大腸がんのコンセンサス分子サブタイプ（CMS）を予測または判定するためのキットおよび方法を開示している。このキットには、大腸がん組織サンプル由来の少なくとも12個のRNA転写産物のcDNAのそれぞれの一部と相補的に結合し、cDNAのポリメラーゼ連鎖反応をプライミングするように構成された複数のオリゴヌクレオチドプライマーが含まれており、この少なくとも12個のRNA転写産物は、4つの遺伝要素群のそれぞれからの少なくとも3つのRNA転写産物を含み、この4つの遺伝要素群のそれぞれは、CMS1、CMS2、CMS3および CMS4 のいずれか異なるものに特異的なCMS遺伝子発現プロファイルを定義する。 WO2020206136は、大腸がん患者のがん状態を分類する方法に関し、 (a) 被験者から腫瘍サンプルを採取し； (b) 腫瘍サンプル中の複数の遺伝子の発現レベルを測定し； (c) 被験者由来のサンプル中の複数の遺伝子の発現レベルと、がん状態が既知の別の被験者由来の参照サンプルから得られた対応する発現レベルとの比較に基づいて発現プロファイルを生成し；および (d) 発現プロファイルに基づいて被験者のがん状態を分類する。 WO2021061990は、被験者が大腸がん（CRC）のClサブタイプを有するかどうかを判定する方法を開示しており、この方法では、検査サンプル中の少なくとも1つのClサブタイプ関連遺伝子の発現レベルを測定する。 これまで、CMSの特徴と現在のCMS分類法は、数百の遺伝子の発現パターンに依存している。これらの技術の臨床応用における障壁としては、臨床環境で一般的に直面する、患者ごとのサンプル評価における不確実性、遺伝子レベルの発現定量化におけるバッチ効果の影響を受けやすいこと、および数百の遺伝子の遺伝子発現レベルの評価に伴う高コストがあげられる。 したがって、大腸がん腫瘍の従来のコンセンサス分子サブタイプ（CMS）判定には、解決すべきいくつかの欠点がある。その結果、大腸腫瘍のコンセンサス分子サブタイプとそれに伴う予後を判定するためには、時間と費用対効果の高い臨床試験が緊急に必要とされている。 したがって、本発明の目的は、大腸がん患者の分子サブタイプ（CMS）を分類する方法を提供することである。さらに、本発明の目的は、大腸がん患者の転帰を予測する方法を提供することである。 驚くべきことに、選択的スプライシングイベントから得られるパーセントスプライスイン率（PSI）値を用いた大腸がんサブタイプの識別子により、コンセンサス分子サブタイプ（CMS）を分類できることがわかった。 発明の説明 例示的な実施形態 発明の詳細な説明 本発明は、少なくとも1つの選択的スプライシングイベントの発生に基づくPSI値によって腫瘍を分類する大腸がんサブタイプ識別子に関する。 本発明はさらに、少なくとも1つの選択的スプライシングイベントの発生に基づくPSI値を用いて、大腸がんに罹患した被験者の転帰を予測する方法に関するものであり、以下の工程を含む： a) がんを有する被験者の腫瘍からサンプルを採取する工程； b) PSI値、具体的には少なくとも3つ、特に少なくとも5つのPSI値を決定する工程； c) PSI値を変換して疾患転帰指標を決定する工程。 本発明はさらに、少なくとも1つの選択的スプライシングイベントの発生に基づくPSI値、具体的には少なくとも3つ、特に少なくとも5つのPSI値を用いて、大腸がんに罹患した被験者の転帰を予測するためのキットに関する。 本発明はさらに、選択的スプライシングの発生に基づくPSI値、特に少なくとも3つ、特に少なくとも5つのPSI値を、大腸がんに罹患した被験者の転帰マーカーとして使用することに関する。 本発明はさらに、選択的スプライシングの発生に基づくPSI値を用いて大腸がんに罹患した被験者を治療する方法に関し、以下の工程を含む： d) がんを有する被験者の腫瘍からサンプルを採取する工程； e) PSI値、具体的には少なくとも3つ、特に少なくとも5つのPSI値を決定する工程； f) PSI値を変換して疾患転帰指標を決定する工程。 本発明による大腸がんサブタイプ識別子および方法は、以下の利点を有する。 - 患者をCMS1、CMS2、CMS3およびCMS4のサブタイプに分類し、不介入に代わる追加治療および／または経過観察を決定するのに役立つこと。 - RT-PCR、マルチプレックスアッセイ、またはターゲットシーケンシングを用いて測定可能な、CMSごとの少数の選択的スプライシングイベントからPSI値を変換することにより、大腸がんのコンセンサス分子サブタイプを同定することができること。 - PSI値は、特定のスプライスバリアントの比率を提供する。PSI値を計算するための組み込み正規化プロセスにより、この方法は、遺伝子レベルの発現の定量化に悪影響を与える可能性のあるバッチ効果に対する耐性が強化されること。 - サンプルが特定のサブタイプに属する尤度をそれぞれ表す4つの確率値を提供することにより、単一サンプルの評価を可能にすること。 - 遺伝子発現に基づく分類子よりも優