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JP-2026514740-A - 急性ＣＯＶＩＤおよびロングＣＯＶＩＤの治療のためのコルジセプス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）中の生物活性物質の組成物および送達方法

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Abstract

本発明は、適切な剤形で経口投与された場合、ＣＯＶＩＤおよびロングＣＯＶＩＤの治療に有効な、コルジセプス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）属に見られる活性成分を定義された比で組み合わせた組成物を開示する。

Inventors

  • タム、ユン カウ
  • ツェン、チ － ユアン

Assignees

  • シノベダ カナダ インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240417
Priority Date
20230417

Claims (15)

  1. コルジセピンと、アデノシンと、多糖類を含むコルジセプス属（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）真菌抽出物とを含む、ＣＯＶＩＤおよび／またはロングＣＯＶＩＤの治療のための組成物。
  2. 前記多糖類成分とコルジセピンとの比が約３：１～約４０：１である、請求項１に記載の組成物。
  3. コルジセピンとアデノシンとの比が、約１：５～約１０：１である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. コルジセピンおよびアデノシンのいずれかまたは両方が、コルジセプス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）から抽出される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. コルジセピンおよびアデノシンのいずれかまたは両方が合成的に製造される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 純粋な形態または標準化された抽出物の形態である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物を含み、場合により薬学的に許容される担体を含む経口投与製剤。
  8. カプセル、錠剤、溶液、懸濁液、粉末、またはナノカプセル化剤形である、請求項５に記載の経口投与製剤。
  9. 治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物または請求項７もしくは８に記載の経口投与製剤を投与することによって、ＣＯＶＩＤまたはロングＣＯＶＩＤを治療する方法。
  10. 前記多糖類とコルジセピンとが、約３：１～約４０：１、例えば約２０：１～約３５：１の比で投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記比が約２８．５：１である、請求項１０に記載の方法。
  12. コルジセピンとアデノシンとが、約１：５～約１０：１、例えば約２：１～約５：１の比で投与される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記比が約２．２５：１である、請求項１２に記載の方法。
  14. １日用量が、７０ｋｇの体重を有するヒトについて、約２００～約８００ｍｇの多糖類の１日用量、約１５～約５０ｍｇのコルジセピンの１日用量、および／または約４～約５０ｍｇのアデノシンの１日用量を含むか、またはヒトの体重のｋｇあたりに計算された等価１日用量を含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記１日用量が、約１．０～約１５．０ｍｇのアデノシン、約５．０ｍｇ～約１５．０ｍｇのコルジセピン、および／または約５０ｍｇ～約２００ｍｇの多糖類を含む２００～４００ｍｇの経口投与製剤の１回以上の投与を含む、請求項１２に記載の方法。

Description

ＷＨＯが３年前にＣＯＶＩＤ－１９をパンデミックと発表して以来（２０２０年３月１１日）、６億８０００万例が報告され、感染者の１％（６８０万人）が死亡した。２０２３年１月時点で、ＷＨＯは、世界が移行点に入っているものの、ＣＯＶＩＤ－１９は依然として世界的な緊急事態であると主張している。 ロングＣＯＶＩＤはＣＯＶＩＤ後の危機である。ロングＣＯＶＩＤは健康および経済に長期的な影響を及ぼす。米国だけでも、米国人の７０％がＣＯＶＩＤに罹患した。これらの対象のうち２４％が、３ヶ月以上症状を患った。ロングＣＯＶＩＤを患っている就労年齢層は、１６００万人を超えている。年間の賃金の損失は１７００億米ドルを上回り、その額は２３００億米ドルにもなり得る。 ロングＣＯＶＩＤの病因については見解の一致が得られておらず、有効な治療法に至っては言うまでもない。この状態の病因については、いくつかの仮説がある。仮説には、体内に残存するウイルス、またはウイルスの残骸、過剰に活性化した免疫系が正常に戻らない状態、血液や組織内の微小血栓、ウイルスによって引き起こされた器官損傷などが含まれるが、これらに限定されるものではない。 ロングＣＯＶＩＤに関連する１００を超える症状がある；最も一般的なものは、倦怠感、疲労感または活力減退（７２．１％）、咳（３９．３％）、呼吸困難（３８．５％）、ブレインフォグ（ｂｒａｉｎ ｆｏｇ）（３２．９％）および全身の脱力感（３０．９％）である（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｅａｌｔｈ－ｉｎｆｏｂａｓｅ．ｃａｎａｄａ．ｃａ／ｃｏｖｉｄ－１９／ｐｏｓｔ－ｃｏｖｉｄ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／）。 ＣＯＶＩＤ感染が身体に及ぼす影響については、特に肺、脳、消化管、免疫系および循環器系に関して十分に記述されている。 症状は、疾患の進行により、特にウイルス量、免疫系の不均衡、身体への損傷に関連して変動し得る。 この疾患に伴う深刻な症状に対して、薬剤や治療法は未だに存在せず、充足されていないニーズがある。コルジセプス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）種は、抗ウイルス特性、抗炎症特性および免疫調節特性が知られている（Ｊｅｄｒｅｊｋｏ，Ｌａｚｕｒ ｅｔ ａｌ．２０２１、Ｒａｂｉｅ ２０２２）。最近、コルジセプス・ミリタリス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ ｍｉｌｉｔａｒｉｓ）の抽出物が、ＣＯＶＩＤに罹患している患者において試験された（Ｄｕｂｈａｓｈｉ，Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．２０２３）。残念ながら、有効性は限定的であった。 コルジセプス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）属中の生物活性化合物がＣＯＶＩＤの治療に効果を及ぼし得ることが示唆されている（Ｋａｙｍａｋｃｉ ａｎｄ Ｇｕｌｅｒ ２０２０、Ｖｅｒｍａ ２０２０、Ｚｉｖａｎ，Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．２０２３）。しかしながら、同定された量および一般的な用量（１日当たり３～６ ｇの真菌）では、化合物のいずれも、個別に試験した場合、治療的意義を示さなかった。化合物には、アデノシンおよびコルジセピン（Ｖｅｒｍａ ２０２０、Ｚｉｖａｎ，Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．２０２３）が含まれる。コルジセプス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）多糖類の臨床的有効性は確立されていないが、その抗炎症および免疫調節活性は十分に実証されている（Ｍｉａｏ，Ｙｕ ｅｔ ａｌ．２０２２）。 例えば、コルジセピンはレムデシビル（Ｒａｂｉｅ ２０２２）よりも有効であるが、単剤投与の場合、コルジセピンの必要な１日投与量は４５０ｍｇを超える。これは、コルジセピンの含有量を菌体中１％と仮定すると、４５０グラムのコルジセプス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）が必要となることを意味する。この量は、食事または医薬用途の点で実用的ではない。 本開示では、コルジセプス（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）由来の組合せ治療が記載される。理論に制限されることなく、個々の成分は、相乗的相互作用を有すると考えられる。その結果、許容可能な投与量が開発され、本明細書に記載された少なくとも１つの実施形態がＣＯＶＩＤ－１９および／またはロングＣＯＶＩＤの治療に有効であり得ることが、予備的なヒト試験により示された。 本発明の態様は、ＣＯＶＩＤおよびロングＣＯＶＩＤの疾患ネットワークを記述するデータマイニング技術を用いて少なくとも部分的に開発された。 一態様では、コルジセピンと、アデノシンと、コルジセプス属（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）真菌から抽出された多糖類との組合せを含む医薬組成物が開示される。好ましくは、コルジセピンおよびアデノシンもまた、コルジセプス属（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）真菌から抽出される。 別の態様では、有効量で対象に投与した場合、ＣＯＶＩＤおよび／またはロングＣＯＶＩＤの有効な治療を提供する、本明細書に記載の組成物を含む経口剤形（経口投与製剤 ）が開示される。 別の態様では、コルジセピンと、アデノシンと、コルジセプス属（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）真菌から抽出された多糖類との組合せを治療有効量で患者に投与することを含む、ＣＯＶＩＤおよび／またはロングＣＯＶＩＤを治療する方法が開示される。 別の態様では、ＣＯＶＩＤおよび／またはロングＣＯＶＩＤを治療するための組成物の使用であって、組成物が、コルジセピンと、アデノシンと、コルジセプス属（ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）真菌から抽出された多糖類との組合せを含む、使用が開示される。 本発明の実施形態は、本明細書から明らかな任意の態様および本明細書に記載の特徴または要素の任意の組合せを含み得る。 サイトカインおよび低酸素の産生を調節する経路を示す。図において、３つの構成成分は、それらの一般名で標識された灰色の楕円形で表されている。潜在的な標的は薄灰色で強調表示されている。これらの化合物によって調節されている可能性のある経路に関連する標的遺伝子には、大きなフォントサイズが使用されている。２つのボックスを結ぶ、末尾に矢印のある線は、活性化を示す。末尾にＴを有する線は阻害を示す。末尾記号のない実線は結合／会合を示す。矢印のある破線は間接的な相互作用を示し、点線は未確定な相互作用を示す。さらに、化合物（楕円形）と標的（矩形のボックス）との間の線の幅は有効性を表し、１（最も太い）が最も強力であり、３０（最も細い）が最も弱いことを表し、濃度の単位はμＭである。最後に、１０本の灰色の実線および破線を使用して、化合物によって調節される可能性が高い標的の下流シグナル伝達経路を強調表示している。自然免疫系、凝固および血小板活性を調節する経路を示す。図において、３つの構成成分は、それらの一般名で標識された灰色の楕円形で表されている。潜在的な標的は薄灰色で強調表示されている。これらの化合物によって調節されている可能性のある経路に関連する標的遺伝子には、大きなフォントサイズが使用されている。２つのボックスを結ぶ、末尾に矢印のある線は、活性化を示す。末尾にＴを有する線は阻害を示す。末尾記号のない実線は結合／会合を示す。矢印のある破線は間接的な相互作用を示し、点線は未確定な相互作用を示す。さらに、化合物（楕円形）と標的（矩形のボックス）との間の線の幅は有効性を表し、１（最も太い）が最も強力であり、３０（最も細い）が最も弱いことを表し、濃度の単位はμＭである。最後に、１０本の灰色の実線および破線を使用して、化合物によって調節される可能性が高い標的の下流シグナル伝達経路を強調表示している。 １ｍｇのコルジセピンを経口投与した後のヒト血漿、肺組織および筋肉における模擬２４時間濃度プロファイルを示す。 各器官で５０％のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを阻害するために必要な最小有効用量のコルジセピンを示す。 ＳＣＩ－２２１３の試料の代表的なＨＰＬＣ／ＤＡＤクロマトグラム。化合物の同一性は、このクロマトグラムとそれぞれの標準との重ね合わせを使用して確認される。赤色は標準を表し、青色はＳＣＩ－２２１３抽出物を表す。 加水分解されたＳＣＩ－２２１３多糖類のＨＰＬＣ／ＤＡＤトレースを示す。誘導体化剤として、１－フェニル－３－メチル－５－ピラゾロン（ＰＭＰ）を使用した。文献に報告されているように、グルコースは多糖類中で最も豊富な単糖である。 コルジセプス・ミリタリス（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ ｍｉｌｉｔａｒｉｓ）由来の多糖類のポリアクリルアミドゲル電気泳動分離（ＰＳ－ＰＡＧＥ）を示す図である。 純粋なコルジセピン対ＳＣＩ－２２１３中のコルジセピンのＣａｃｏ－２細胞透過性の比較を示す。コルジセピンの量は、頂端側に添加された元の濃度に対する百分率（検出％）として表される。 ＳＣＩ－２２１３試験に含まれた参加者の人口統計学的情報を示す。 陽性ＣＯＶＩＤ診断後の日数に関する試験に参加した被験者の分布を示す。 １１の一般的なＣＯＶＩＤ症状およびロングＣＯＶＩＤ症状に対する処置応答（ｎ＝４０）を示す。 １１のＣＯＶＩＤ症状およびロングＣＯＶＩＤ症状に対する有意な応答をもたらすための平均投与回数を示す。 用語 移行句「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的になる）」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（からなる）」は、特許用語として一般に認められている意味を含意することを意図している。つまり、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（を含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（を含有する）」、「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ（を特徴とする）」と同義であり、包含的または非限定的な語であり、記載されていない追加の要素や方法工程を排除するものではない。（ｉｉ）「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」は、特許請求の範囲に明記されていない要素、工程、または成分を除外する。ならびに、（ｉｉｉ）「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的になる）」は、特許請求の範囲または実施形態の範囲を、特許請求される発明または実施形態の指定された材料または工程「および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。より具体的には、基本的かつ新規な特徴は、本明細書中の他の箇所に記載される比較ヒト集団の生存性と比較してヒト集団の生存性を改善する能力を含むがこれに限定されない、本明細書中に記載される利益の少なくとも１つを提供する方法または使用の能力に関する。語句「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」（またはその均等物）に関して記述された実施形態は、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的になる）」に関して実施形態として独立して記述されたものも提供する。 値が記述子「約」を使用して近似値として表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されよう。特に明記しない限り、「約」という用語は、関連する値の±１０％の変動を意味するが、追加の実施形態は、変動が±５％、±１５％、±２０％、±２５％、または±５０％であり得るものを含み、特に「約」という用語は、関連する値の±５％または±１０％の変動、より具体的には±５％の変動を意味する。 リストが提示される場合、特に明記しない限り、そのリストの個々の各要素、およびそのリストの全ての組合せは、別個の実施形態であることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣ」として提示された実施形態のリストは、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「ＡまたはＢ」、「ＡまたはＣ」、「ＢまたはＣ」、または「Ａ、Ｂ、またはＣ」の実施形態を含むものとして解釈されるべきである。 本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形を含む。 本明細書で使用される場合、「患者」は、任意の動物、特に哺乳動物を意味することを意図している。したがって、方法または使用は、好ましくはヒトではあるが、ヒトおよび非ヒト動物に適用可能である。「患者」および「対象」および「ヒト」という用語は、互換的に使用され得る。 「