Search

JP-2026514753-A - 多発性骨髄腫を治療するための方法

JP2026514753AJP 2026514753 AJP2026514753 AJP 2026514753AJP-2026514753-A

Abstract

本発明の実施形態は、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法に関し、治療有効量のＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体及びＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む。

Inventors

  • コボス，レイチェル
  • バネルジー，アーノブ
  • ゴールドベルグ，ジェンナ
  • ホイク，クリストフ

Assignees

  • ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240418
Priority Date
20230419

Claims (20)

  1. 多発性骨髄種の治療を必要とする対象において多発性骨髄種を治療する方法であって、 治療有効量のＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体及び治療有効量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を含む組み合わせ投与レジメンを前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、及び配列番号９のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号１５のＨＣＤＲ２、配列番号１６のＨＣＤＲ３、配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、及び配列番号１９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体がＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、そのＦｃ領域に１つ以上の置換を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体がＩｇＧ４アイソタイプであり、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体がＩｇＧ４アイソタイプであり、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＢＣＭＡ結合アームが由来する前記ＢＣＭＡ特異的ＩｇＧ４抗体の前記Ｆｃ領域は、前記Ｆｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＣＤ３結合アームが由来する前記ＣＤ３特異的ＩｇＧ４抗体の前記Ｆｃ領域は、前記Ｆｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列にと少なくとも９０％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体が、テクリスタマブである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２４のＨＣＤＲ１、配列番号２５のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号２７のＬＣＤＲ１、配列番号２８のＬＣＤＲ２、及び配列番号２９のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号１５のＨＣＤＲ２、配列番号１６のＨＣＤＲ３、配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、及び配列番号１９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＣＤ３結合ドメイン、を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体がＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体がそのＦｃ領域に１つ以上の置換を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

Description

（関連出願の相互参照） 本出願は、２０２３年４月１９日に出願された米国特許仮出願第６３／４９７，１１９号、２０２３年５月２４日に出願された同第６３／５０４，１５０号、２０２３年６月１日に出願された同第６３／５０５，５９４号、２０２３年１０月６日に出願された同第６３／５８８，４８０号、及び２０２４年１月１７日に出願された同第６３／６２１，８７１号の利益を主張するものである。上記出願の全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 （配列表） 本出願は、本出願と共にＸＭＬファイルフォーマットで提出されたコンピュータ可読配列表を含み、その全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本出願と共に提出された配列表ＸＭＬファイルは、「ＪＢＩ６８００ＷＯＰＣＴ１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」と題され、２０２４年４月１８日に作成され、３３，８８６バイトサイズである。 （発明の分野） 多発性骨髄腫を治療する方法が開示される。 多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）は、形質細胞のがんである。機構的には、多発性骨髄腫は、機能を喪失した病理学的免疫グロブリン又はその断片から構成されるモノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）の産生を特徴とする。多発性骨髄腫細胞の増殖は、その後、正常な骨髄ニッチから移動し、一方、Ｍタンパク質の過剰産生は、特徴的な骨溶解性病変、感染症に対する感受性の増加、高カルシウム血症、腎機能障害又は腎不全、及び神経学的合併症を引き起こす。 髄外疾患（extramedullary disease、ＥＭＤ）は、悪性形質細胞が骨髄微小環境とは無関係に成長して増殖し、骨と連続していない臓器浸潤及び軟組織形質細胞腫をもたらす能力を特徴とする、攻撃的な形態の多発性骨髄腫である。多発性骨髄腫を有すると新たに診断される患者では、報告された発症率は、０．５％～４．８％の範囲であり、再発性／難治性多発性骨髄腫では、報告された発症率は、３．４％～１４％である。 多発性骨髄腫の治療選択肢は、経時的に改善され、疾患の攻撃性、根底にある予後因子、患者の健康状態、及び既存の併存疾患に応じて変わる。療法選択肢としては、プロテアソーム阻害剤（proteasome inhibitor、ＰＩ）、免疫調節剤（immunomodulatory drug、ＩＭｉＤ）、アルキル化剤、モノクローナル抗体（monoclonal antibody、ｍＡｂ）、抗体薬物コンジュゲート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、核タンパク質輸送阻害剤、キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、及び幹細胞移植が挙げられる。 これらの療法成績にもかかわらず、疾患は再発し、更なる危険因子（例えば、併存疾患又は加齢）と関連し、したがって、新規の投与量及び治療レジメンなどの新規の療法アプローチの必要性を正当化する。特に、幹細胞移植が実行可能な選択肢ではないことが多い高齢者において、及び数々の療法を使い果たした難治性疾患を有する患者において、多発性骨髄腫は、依然として不治の悪性腫瘍であり、重大な罹患率及び死亡率を伴う満たされていない医療ニーズがある。特に、管理可能な安全性プロファイルを提供しながら、迅速で、深く、持続性のある臨床応答を達成する療法レジメンが依然として必要とされている。 以下の図は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様を更に実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示される特定の実施形態の説明と組み合わせて、これらの図のうちの１つ以上を参照することによって、より良好に理解され得る。 テクリスタマブ（Ｔｅｃ）及びタルケタマブ（Ｔａｌ）を用いた第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）の第１ｂ相臨床試験設計を提供し、再発性／難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する患者におけるＢＣＭＡ及びＧＰＲＣ５Ｄを同時に標的化する。 ２０２３年３月１６日時点の第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）の患者特性を提供する。 ２０２３年３月１６日時点の第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）の安全性プロファイル情報を提供する。 ２０２３年３月１６日時点の第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）の安全性プロファイル情報を提供する。 ２０２３年３月１６日時点の第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）の安全性プロファイル情報を提供する。 ２０２３年３月１６日時点の第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）の安全性プロファイル情報を提供する。 ２０２３年３月１６日時点の第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）の安全性プロファイル情報を提供する。 ２０２３年３月１６日時点の第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）からの有効性結果を提供する。 ２０２３年３月１６日時点の第１ｂ相ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（ＮＣＴ０４５８６４２６）からのＥＭＤサブグループにおける患者についての有効性結果を提供する。 ＲｅｄｉｒｅｃＴＴ－１試験（第２相）のパート３の臨床試験設計を提供する。 ＭｏｎｕｍｅｎＴＡＬ－６臨床試験（第３相）のアームＢ（Ｔａｌ＋Ｔｅｃ）の投与レジメンの図を提供する。 本開示の方法は、以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。本開示の方法は、本明細書に記載及び／又は示される特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例として説明することのみを目的とし、特許請求された方法を限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているように組み込まれる。 本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。 本明細書の態様に関する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される。別段の指示がない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書で提供される定義と一致するように解釈されるものとする。 「約」は、数値範囲、カットオフ、又は特定の値に関して使用される場合、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事項に部分的に依存する。アッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は本明細書の他の箇所に別途明記されていない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差内又は最大５％の範囲内のいずれか大きい方を意味する。 「抗体」は、広義の意味を有し、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性、三重特異性、四重特異性などの多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要とされる特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された形態を含む免疫グロブリン分子を含む。「全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）、並びにこれらの多量体（例えばＩｇＭ）で構成される。各重鎖は、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）、及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３で構成される）で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）及び軽鎖定常領域（light chain constant region、ＣＬ）で構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在している、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と称される超可変領域に更に細分類することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かってＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順序で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主なクラスである、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。 「抗原結合断片」又は「抗原結合ドメイン」とは、抗原に結合する免疫グロブリン分子の一部分を指す。抗原結合断片は、合成ポリペプチド、酵素により入手可能なポリペプチド、又は遺伝子操作されたポリペプチドとすることができ、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）、サメ可変性ＩｇＮＡＲドメイン、ラクダ化ＶＨドメイン、ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４部分などの、抗体のＣＤＲを再現するアミノ酸残基からなる最小の認識単位、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３、並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３が挙げられる。ＶＨ及びＶＬドメインは、合成リンカーを介して互いに結合し、様々なタイプの一本鎖抗体設計を形成することができ、ＶＨ及びＶＬドメインが、別個の一本鎖抗体構築物により発現する場合、ＶＨ／ＶＬドメインは分子内、又は分子間で一対になり、一価の抗原結合部位、例えば一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディを形成することができる。これらは、例えば国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。 「ＢＣＭＡ」とは、ヒトＢ細胞成熟抗原を指し、ＣＤ２６９又はＴＮＦＲＳＦ１７としても知られている（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０２２２３）。ＢＣＭＡの細胞外ドメインは、Ｑ０２２２３の残基１～５４を包含する。ヒトＢＣＭＡは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。 配列番号１ ＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＩＬＷＴＣＬＧＬＳＬＩＩＳＬＡＶＦＶＬＭＦＬＬＲＫＩＮＳＥＰＬＫＤＥＦＫＮＴＧＳＧＬＬＧＭＡＮＩＤＬＥＫＳＲＴＧＤＥＩＩＬＰＲＧＬＥＹＴＶＥＥＣＴＣＥＤＣＩＫＳＫＰＫＶＤＳＤＨＣＦＰＬＰＡＭＥＥＧＡＴＩＬＶＴＴＫＴＮＤＹＣＫＳＬＰＡＡＬＳＡＴＥＩＥＫＳＩＳＡＲ 「二重特異性」とは、２つの異なる抗原、又は同じ抗原内の２つの異なるエピトープと特異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒト又はサル、例えば、カニクイザル（Macaca cynomolgus、ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ、ｃｙｎｏ）又はチンパンジー（Pan troglodytes）などの他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有することができ、あるいは２つ以上の異なる抗原間で共有されるエピト