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JP-2026514757-A - 抗原結合ドメインおよびその使用方法

JP2026514757AJP 2026514757 AJP2026514757 AJP 2026514757AJP-2026514757-A

Abstract

Ｖセット免疫グロブリンドメイン含有２（ＶＳＩＧ２）に特異的な抗体およびその抗原結合断片が、本明細書に提供される。本明細書においてはまた、ＶＳＩＧ２に特異的な抗体またはその抗原結合ドメインに関する細胞、核酸、ベクター、組成物、および方法が提供される。 【選択図】図１

Inventors

  • フランケル ニコラス
  • リウ フランシス ディーン
  • ゴードリー ラッセル モリソン

Assignees

  • センティ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240417
Priority Date
20230417

Claims (20)

  1. 重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むヒトＶセット免疫グロブリンドメイン含有２（ＶＳＩＧ２）に特異的に結合する単離された抗体もしくはその抗原結合断片であって、 前記ＶＨは、配列番号１もしくは２のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）および配列番号３もしくは４のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）を含み、 前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）および配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）を含み、ならびに （ｉ）前記ＶＨは、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含むか、または （ｉｉ）前記ＶＨは、配列番号６７～８７のいずれか一つのアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、配列番号８もしくは９のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、任意選択で 前記ＶＨは、配列番号１６および８８～１０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、任意選択で、前記ＶＬは、配列番号１４もしくは配列番号１５のアミノ酸配列を有する、単離された抗体もしくはその抗原結合断片。
  2. Ａ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号５のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号９のアミノ酸配列を有するか、または Ｂ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｃ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｄ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号９のアミノ酸配列を有するか、または Ｅ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号９のアミノ酸配列を有するか、または Ｆ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｇ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号９のアミノ酸配列を有するか、または Ｈ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｉ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｊ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｋ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｌ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７４のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｍ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｎ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｏ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｐ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｑ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｒ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｓ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｔ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｕ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８３のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｖ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｗ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｘ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有するか、または Ｙ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８７のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  3. 前記抗体またはその抗原結合断片は、抗原結合断片であり、任意選択で、前記抗原結合断片は、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、任意選択で、前記抗原結合断片は、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、任意選択で、前記ｓｃＦｖは、ペプチドリンカーによって分離されたＶＨおよびＶＬを含み、任意選択で、前記抗原結合ドメインは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌは前記ペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインであり、任意選択で、前記ペプチドリンカーは、配列番号２１～３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ｓｃＦｖは、配列番号１０８～１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片および異種分子または部分を含むキメラタンパク質であって、任意選択で、前記キメラタンパク質は、抗体－薬物コンジュゲートであり、前記異種分子または部分は、治療剤を含み、任意選択で、前記キメラタンパク質は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり、前記異種分子または部分は、膜貫通ドメイン、一つ以上の細胞内シグナル伝達ドメイン、ヒンジドメイン、スペーサー領域、一つ以上のペプチドリンカー、およびその組み合わせからなる群から選択されるポリペプチドを含み、 任意選択で、前記ＣＡＲは、免疫反応を阻害する一つ以上の細胞内阻害性ドメインを含む阻害性ＣＡＲであり、任意選択で、前記一つ以上の細胞内阻害性ドメインは、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡ、ＬＩＲ１（ＬＩＬＲＢ１）、ＴＩＭ３、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＮＫＧ２Ａ、ＬＡＧ３、ＬＡＩＲ１、ＳＩＲＰα、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＬＲＧ－１、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＩＲ２、ＬＩＲ３、ＬＩＲ５、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＳＩＧＬＥＣ－１０、ＰＥＣＡＭ－１、ＣＤ７２、ＩＲＴＡ２、ＩＲＴＡ４、ＮＫＩＲ、ＴＬＴ１、ＰＣＤＨＧＣ３、ＭＰＺＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＳＩＧＬＥＣ－６、ＭＰＩＧ６Ｂ、ＳＩＧＬＥＣ－１２、ＬＩＲ８、ＩＲＴＡ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５、ＳＩＧＬＥＣ－７ またはＦＣＲＨ３に由来するＩＣＤを含み、任意選択で、前記細胞内阻害性ドメインは、アミノ酸配列ＶＲＩＲＱＫＫＡＱＧＳＴＳＳＴＲＬＨＥＰＥＫＮＡＲＥＩＴＱＤＴＮＤＩＴＹＡＤＬＮＬＰＫＧＫＫＰＡＰＱＡＡＥＰＮＮＨＴＥＹＡＳＩＱＴＳＰＱＰＡＳＥＤＴＬＴＹＡＤＬＤＭＶＨＬＮＲＴＰＫＱＰＡＰＫＰＥＰＳＦＳＥＹＡＳＶＱＶＰＲＫ（配列番号１３９）、またはアミノ酸配列ＶＲＩＲＱＫＫＡＱＧＳＴＳＳＴＲＬＨＥＰＥＫＮＡＲＥＩＴＱＤＴＮＤＩＴＹＡＤＬＮＬＰＫＧＫＫＰＡＰＱＡＡＥＰＮＮＨＴＥＹＡＳＩＱＴＳＰＱＰＡＳＥＤＴＬＴＹＡＤＬＤＭＶＨＬＮＲＴＰＫＱＰＡＰＫＰＥＰＳＦＳＥＹＡＳＶＱＶＰＲＫ（配列番号１３９）の一つ以上と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％同一のアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記細胞内阻害性ドメインは、酵素阻害性ドメインおよび／または追加の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインをさらに含み、任意選択で、前記ＣＡＲは、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間にスペーサー領域を含み、任意選択で、前記スペーサー領域は、配列番号４１～５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、キメラタンパク質。
  5. 操作された発現系であって、 ａ．第一のＣＡＲをコードする第一の核酸配列であって、前記第一のＣＡＲが、 ｉ．ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、およびＣＥＡＣＡＭ６からなる群から選択される抗原に結合する第一の細胞外抗原結合ドメインと、 ｉｉ．第一の膜貫通ドメインと、 ｉｉｉ．一つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む、第一の核酸配列、ならびに ｂ．第二のＣＡＲをコードする第二の核酸配列であって、前記第二のＣＡＲが、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合断片、または請求項４に記載のキメラタンパク質を含む、第二の核酸配列、を含む、操作された発現系。
  6. 前記第一のＣＡＲが、前記第一の細胞外抗原結合ドメインと前記第一の膜貫通ドメインとの間に第一のスペーサーを含み、任意選択で、前記第一のスペーサーは、配列番号４１～５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記第一のスペーサーは、配列番号５のアミノ酸配列を含み、および／または前記第二のＣＡＲは、第二の細胞外抗原結合ドメインと第二の膜貫通ドメインとの間に第二のスペーサーを含み、任意選択で、前記第二のスペーサーは、配列番号４１～５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記第二のスペーサーは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の操作された発現系。
  7. 前記第一のＣＡＲの前記一つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３イプシロン鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４６細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫＧ２Ｄ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２２６細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ１６０細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択され、任意選択で、前記第一のＣＡＲは、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインおよびＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含み、および／または任意選択で前記第一の膜貫通ドメインは、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２５膜貫通ドメイン、ＣＤ７膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＬＡＸ膜貫通ドメイン、ＬＡＴ膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、ＴＩＭ３膜貫通ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ３ＤＬ１膜貫通ドメイン、ＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメイン、ＮＫＧ２Ａ膜貫通ドメイン、ＴＩＧＩＴ膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、およびＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択され、任意選択で、前記第一のＣＡＲは、ＣＤ２８膜貫通ドメインを含む、請求項５または請求項６に記載の操作された発現系。
  8. 前記第一および第二の核酸配列が、単一の発現ベクター内に含まれるか、または前記第一の核酸配列が、第一の発現ベクター内に含まれ、前記第二の核酸配列が、第二の発現ベクター内に含まれる、請求項５～７のいずれか一項に記載の操作された発現系。
  9. 第一の抗原結合ドメインが、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、もしくはＣＥＡＣＡＭ１のうちのいずれか一つに結合し、前記第一の抗原結合ドメインが、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、任意選択で ｉ）前記ＶＨは、ｈＭＮ１４ ＶＨのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、ｈＭＮ１４ ＶＬのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、ｈＭＮ１４ ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ｈＭＮ１４ ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、ｈＭＮ１４ ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ｈＭＮ１４ ＶＬのアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記第一の抗原結合ドメインは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、または ｉｉ）前記ＶＨは、ＢＷ４３１／２６ ＶＨのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、任意選択で、前記ＶＬは、ＢＷ４３１／２６ ＶＬのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、ＢＷ４３１／２６ ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ＢＷ４３１／２６ ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、ＢＷ４３１／２６ ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ＢＷ４３１／２６ ＶＬのアミノ酸配列を含み、または ｉｉｉ）前記第一の抗原結合ドメインは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨは、Ａ５Ｂ７ ＶＨのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、Ａ５Ｂ７ ＶＬのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、Ａ５Ｂ７ ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、Ａ５Ｂ７ ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、Ａ５Ｂ７ ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、Ａ５Ｂ７ ＶＬのアミノ酸配列を含み、 ｉｖ）前記ＶＨは、ＭＦＥ２３ ＶＨのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、ＭＦＥ２３ ＶＬのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、ＭＦＥ２３ ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ＭＦＥ２３ ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、ＭＦＥ２３ ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ＭＦＥ２３ ＶＨのアミノ酸配列を含み、または ｖ）前記ＶＨは、ｈＭＦＥ２３ ＶＨのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、ｈＭＦＥ２３ ＶＬのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、ｈＭＦＥ２３ ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ｈＭＦＥ２３ ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、ｈＭＦＥ２３ ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ｈＭＦＥ２３ ＶＬのアミノ酸配列を含み、または ｖｉ）前記ＶＨは、ＦＭ４ ＶＨのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、ＦＭ４ ＶＬのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、ＦＭ４ ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ＦＭ４ ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、ＦＭ４ ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ＦＭ４ ＶＬのアミノ酸配列を含み、または ｖｉｉ）前記ＶＨは、シビサタマブ ＨＣのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、シビサタマブ ＬＣのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、シビサタマブＨＣの前記ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、シビサタマブＬＣの前記ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、シビサタマブＨＣの前記ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、シビサタマブＬＣの前記ＶＬのアミノ酸配列を含み、または ｖｉｉｉ）前記ＶＨは、ツサミタマブ ＨＣのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、ツサミタマブＬＣのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、ツサミタマブＨＣの前記ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＣは、ツサミタマブＬＣの前記ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＨＣは、ツサミタマブＨＣの前記ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ツサミタマブＬＣの前記ＶＬのアミノ酸配列を含み、または ｉｘ）前記第一の抗原結合ドメインは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨは、ＭＲＧ１ ＶＨのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、ＭＲＧ１ ＶＬのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、ＭＲＧ１ ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ＭＲＧ１ ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、ＭＲＧ１ ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、ＭＲＧ１ ＶＬのアミノ酸配列を含み、または ｘ）第一の抗原結合ドメインは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨは、チヌリリマブ（Ｔｉｎｕｒｉｌｉｍａｂ）ＨＣのＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）、ＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、前記ＶＬは、チヌリリマブＬＣのＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）、ＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合断片はヒト化され、任意選択で、前記ＶＨは、チヌリリマブＨＣの前記ＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、チヌリリマブＬＣの前記ＶＬのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＶＨは、チヌリリマブＨＣの前記ＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、チヌリリマブＬＣの前記ＶＬのアミノ酸配列を含む、請求項５～８のいずれか一項に記載の操作された発現系。
  10. ａ．第一のサイトカインをコードする第四のヌクレオチド配列と、 ｂ．第二のサイトカインをコードする第五のヌクレオチド配列と、をさらに含む、請求項５～９のいずれか一項に記載の操作された発現系。
  11. 前記第一および前記第二のサイトカインのうちの少なくとも一つが、制御放出サイトカインであり、任意選択で、前記制御放出サイトカインが、以下の式を有し、 Ｓ－Ｃ－ＭＴまたはＭＴ－Ｃ－Ｓ 式中、 Ｓは、分泌性エフェクター分子を含み、 Ｃは、プロテアーゼ切断部位を含み、ならびに ＭＴは、細胞膜係留ドメインを含み、 任意選択で、前記プロテアーゼ切断部位は、ＡＤＡＭ１０および／またはＡＤＡＭ１７によって切断され、任意選択で、前記プロテアーゼ切断部位は、ＰＲＡＥＡＬＫＧＧまたはＶＴＰＥＰＩＦＳＬＩのアミノ酸配列を含み、 任意選択で、前記細胞膜係留ドメインは、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ３ゼータ鎖、ＣＤ４、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、２Ｂ４、ＬＮＧＦＲ、ＮＫＧ２Ｄ、ＥｐｏＲ、ＴＮＦＲ２、ＬＩＲ１、Ｂ７－１、およびＢＴＬＡからなる群から選択される膜貫通ドメインを含み、 任意選択で、前記細胞膜係留ドメインは、表１４に記載されるＢ７－１膜貫通ドメインアミノ酸配列を含むＢ７－１膜貫通ドメインを含む、請求項５～１０のいずれか一項に記載の操作された発現系。
  12. 前記第一のサイトカインがＩＬ１５であり、任意選択で、前記ＩＬ１５が、表１０に記載されるＩＬ１５のアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＩＬ１５が、制御放出ＩＬ１５（ｃｒＩＬ１５）である、請求項５～１１のいずれか一項に記載の操作された発現系。
  13. 前記第二のサイトカインがＩＬ２１であり、任意選択で、前記ＩＬ２１が、表１０に記載されるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記ＩＬ２１が、制御放出ＩＬ２１（ｃｒＩＬ２１）である、請求項５～１２のいずれか一項に記載の操作された発現系。
  14. 請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合断片、請求項４に記載のキメラタンパク質、または請求項５～１３のいずれか一項に記載の操作された発現系をコードする操作された核酸、または任意選択で、前記操作された核酸を含むベクター。
  15. 請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片もしくは請求項４に記載のキメラタンパク質、請求項１４に記載の操作された核酸、または請求項５～１３のいずれか一項に記載の操作された発現系、および薬学的に許容可能な担体、薬学的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせ、を含む、組成物。
  16. 請求項１４に記載の操作された核酸、請求項１５に記載の組成物、請求項５～１３のいずれか一項に記載の操作された発現系、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗原結合断片、請求項４に記載のキメラタンパク質を含む、単離された細胞または操作された細胞の集団であって、任意選択で、前記細胞または細胞の集団が、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ウイルス特異的Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自然リンパ細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、赤血球、血小板細胞、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、間葉間質細胞（ＭＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、およびｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択され、任意選択で、前記細胞は自家であるか、または前記細胞は同種異系であり、任意選択で、前記細胞または細胞の集団は、細胞表面上に発現される一つ以上の腫瘍標的化キメラ受容体をさらに含み、任意選択で、前記一つ以上の腫瘍標的化キメラ受容体のうちの少なくとも一つは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体である、単離された細胞または操作された細胞の集団。
  17. 医薬組成物であって、 ａ．請求項１６に記載の細胞もしくは操作された細胞の集団の有効量、および薬学的に許容可能な担体、薬学的に許容可能な賦形剤、もしくはその組み合わせ、または ｂ．請求項１～３のいずれか一項に記載の抗原結合断片もしくは請求項４に記載のキメラタンパク質を発現する遺伝子修飾細胞の有効量、および薬学的に許容可能な担体、薬学的に許容可能な賦形剤、もしくはその組み合わせ、を含み、 任意選択で、前記医薬組成物は、腫瘍を治療および／もしくは予防するためである、医薬組成物。
  18. 対象において正常細胞に対する細胞介在性免疫応答を阻害する方法であって、 ａ．治療有効用量の請求項１５に記載の組成物、 ｂ．請求項１６に記載の細胞のいずれかであって、任意選択で、前記単離された細胞または細胞集団は、請求項４に記載の阻害性ＣＡＲを含むキメラタンパク質を発現する、細胞のいずれか、 ｃ．請求項１７に記載の組成物、を対象に投与することを含み、 任意選択で、前記方法は、前記対象において腫瘍細胞に対する細胞介在性免疫応答を刺激することをさらに含み、前記単離された細胞または細胞の集団は、細胞表面上に発現された一つ以上の腫瘍標的化キメラ受容体をさらに含み、任意選択で、前記一つ以上の腫瘍標的化キメラ受容体のうちの少なくとも一つは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体であり、任意選択で、前記正常細胞は、ヒトＶＳＩＧ２を含み、任意選択で、前記ヒトＶＳＩＧ２は、前記正常細胞の表面上に発現され、任意選択で、前記正常細胞は、健康な（例えば、非腫瘍）上皮細胞である、方法。
  19. 腫瘍を有する対象を治療する方法であって、治療有効用量の請求項１５に記載の組成物、または請求項１６に記載の細胞のいずれか、または請求項１７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  20. 腫瘍を治療および／または予防するためのキットであって、 ａ．請求項４に記載のキメラタンパク質と、任意選択で、前記キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための一つ以上の抗原特異的細胞を産生するための前記キメラタンパク質を使用するための書面による指示書をさらに含む、 ｂ．請求項１６に記載の細胞または細胞の集団と、任意選択で、前記キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための前記細胞を使用するための書面による指示書をさらに含む、 ｃ．請求項１４に記載のベクターと、任意選択で、前記キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための一つ以上の抗原特異的細胞を産生するための前記ベクターを使用するための書面による指示書をさらに含む、 ｄ．請求項１５または請求項１７に記載の組成物と、任意選択で、前記キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための前記組成物を使用するための書面による指示書をさらに含む、 ｅ．請求項１４に記載の操作された核酸と、任意選択で、前記キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための一つ以上の抗原特異的細胞を産生するための前記核酸を使用するための書面による指示書をさらに含む、を含む、キット。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月１７日に出願された米国仮出願第６３／４９６，６４０号および２０２３年１０月１３日に出願された米国仮出願第６３／５９０，３６１号の利益および優先権を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。 配列表 本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出され、その全体が参照により本明細書中に組み入れられる配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩコピーは、２０ＸＸ年ＸＸ月に作成され、ＸＸＸＸＸＵＳ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌと名付けられ、サイズがＸ，ＸＸＸ，ＸＸＸバイトである。 Ｔ細胞などの免疫応答性細胞の特異性および機能をリダイレクトするために使用されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）系養子細胞療法は、リンパ系悪性腫瘍を有する患者において有効性を示している（Ｐｕｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１４）：１２６４－１２７０ （２００８）；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（３７１）：１５０７－１７（２０１４）；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（５）：１７７ｒａ３８（２０１３））。ＣＡＲ Ｔ細胞は、化学療法によって薬剤耐性および腫瘍進行がもたらされたＣＤ１９発現悪性腫瘍を有する患者において完全寛解を誘導することが示されている。ＣＤ１９ ＣＡＲ療法の成功は、固形腫瘍などの他の悪性腫瘍の治療に対して楽観論を提供する。 固形腫瘍のためのＣＡＲ療法を開発する際の一つの課題は、好適な標的の欠如である。適切なＣＡＲ標的を特定する能力は、同じ標的抗原を発現する正常な細胞を損傷することなく、腫瘍を効果的に標的化し、治療するために重要である。したがって、正常細胞または組織を標的とせずに、腫瘍細胞を標的とするＣＡＲ系固形腫瘍療法、例えば、大腸がんの治療のための療法に対するニーズが依然存在する。 本明細書において、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むヒトＶセット免疫グロブリンドメイン含有２（ＶＳＩＧ２）に特異的に結合する単離された抗体もしくはその抗原結合断片が提供され、ＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）および配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）および配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）を含み、ならびに（ｉ）ＶＨは、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、ＶＬは、配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含むか、または（ｉｉ）ＶＨは、配列番号６７～８７のいずれか一つのアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、ＶＬは、配列番号８もしくは９のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含む。 本明細書においてはまた、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むヒトＶセット免疫グロブリンドメイン含有２（ＶＳＩＧ２）に特異的に結合する単離された抗体もしくはその抗原結合断片が提供され、ＶＨは、配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域１（ＣＤＲＨ１）および配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域２（ＣＤＲＨ２）を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域１（ＣＤＲＬ１）および配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域２（ＣＤＲＬ２）を含み、ならびに（ｉ）ＶＨは、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、ＶＬは、配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含むか、または（ｉｉ）ＶＨは、配列番号６７～８７のいずれか一つのアミノ酸配列を有するＶＨ相補性領域３（ＣＤＲＨ３）を含み、ＶＬは、配列番号８もしくは９のアミノ酸配列を有するＶＬ相補性領域３（ＣＤＲＬ３）を含む。 一部の態様では、ＶＨは、配列番号１６および８８～１０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。一部の態様では、ＶＬは、配列番号１４または配列番号１５のアミノ酸配列を有する。一部の態様では、Ａ）ＣＤＲＨ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、またはＢ）ＣＤＲＨ３は、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＣ）ＣＤＲＨ３は、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＤ）ＣＤＲＨ３は、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、またはＥ）ＣＤＲＨ３は、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、またはＦ）ＣＤＲＨ３は、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＧ）ＣＤＲＨ３は、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、またはＨ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＨ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＩ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＪ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＫ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＬ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＭ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＮ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＯ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＰ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＱ）ＣＤＲＨ３は、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＲ）ＣＤＲＨ３は、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＳ）ＣＤＲＨ３は、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＴ）ＣＤＲＨ３は、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＵ）ＣＤＲＨ３は、配列番号８３のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＶ）ＣＤＲＨ３は、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＷ）ＣＤＲＨ３は、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＸ）ＣＤＲＨ３は、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、またはＹ）ＣＤＲＨ３は、配列番号８７のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。一部の態様では、ＣＤＲＨ３は、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲＬ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。 本明細書においてはまた、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含むヒトＶセット免疫グロブリンドメイン含有２（ＶＳＩＧ２）に特異的に結合する単離された抗体もしくはその抗原結合断片が提供され、（ｉ）ＶＨ領域は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１５の選択されたアミノ酸配列を含む、または（ｉｉ）ＶＨ領域は、配列番号８８～１０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４もしくは配列番号１５のアミノ酸配列を含む。 本明細書においてはまた、可変重鎖（ＶＨ）領域および可変軽鎖（ＶＬ）領域を含むヒトＶセット免疫グロブリンドメイン含有２（ＶＳＩＧ２）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片が提供され、ＶＬは、配列番号１５のアミノ酸配列を有する。一部の態様では、ＶＨは、配列番号８８～１０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。 本明細書においてはまた、可変重鎖（ＶＨ）領域および可変軽鎖（ＶＬ）領域を含むヒトＶセット免疫グロブリンドメイン含有２（ＶＳＩＧ２）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片が提供され、ＶＨは、配列番号８８～１０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。一部の態様では、ＶＬは、配列番号１４または配列番号１５のアミノ酸配列を有する。 一部の態様では、抗体またはその抗原結合断片は、抗原結合断片である。一部の態様では、抗原結合断片は、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、または一本鎖可変断片（ｓｃＦＶ）を含む。一部の態様では、抗原結合断片は、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。一部の態様では、ｓｃＦｖのＶＨおよびＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。一部の態様では、抗原結合ドメインは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは、重鎖可変ドメインであり、Ｌは、ペプチドリンカーであり、ＶＬは、軽鎖可変ドメインである。一部の態様では、ペプチドリンカーは、配列番号２１～３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。 一部の態様では、ｓｃＦｖは、配列番号１０８～１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。 本明細書においてはまた、本明細書に記載の単離された抗体または抗原結合断片のいずれかの抗体またはその抗原結合断片、および異種分子または部分を含むキメラタンパク質が提供される。一部の態様では、キメラタンパク質は、抗体－薬物コンジュゲートであり、異種分子または部分は、治療剤を含む。一部の態様では、キメラタンパク質は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり、異種分子または部分は、膜貫通ドメイン、一つ以上の細胞内シグナル伝達ドメイン、ヒンジドメイン、スペーサー領域、一つ以上のペプチドリンカー、およびその組み合わせからなる群から選択されるポリペプチドを含む。一部の態様では、ＣＡＲは、膜貫通ドメインを含む。一部の態様では、ＣＡＲは、一つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の態様では、ＣＡＲは、活性化している。一部の態様では、ＣＡＲは、免疫応答を阻害する一つ以上の細胞内阻害性ドメインを含む阻害性ＣＡＲである。一部の態様では、一つ以上の細胞内阻害性ドメインは、ＰＤ－１，ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡ、ＬＩＲ１（ＬＩＬＲＢ１）、ＴＩＭ３、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＮＫＧ２Ａ、ＬＡＧ３、ＬＡＩＲ１、ＳＩＲＰα、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＬＲＧ－１、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＩＲ２、ＬＩＲ３、ＬＩＲ５、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＳＩＧＬＥＣ－１０、ＰＥＣＡＭ－１、ＣＤ７２、ＩＲＴＡ２、ＩＲＴＡ４、ＮＫＩＲ、ＴＬＴ１、ＰＣＤＨＧＣ３、ＭＰＺＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＳＩＧＬＥＣ－６、ＭＰＩＧ６Ｂ、ＳＩＧＬＥＣ－１２、ＬＩＲ８、ＩＲＴＡ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５、ＳＩＧＬＥＣ－７、またはＦＣＲＨ３に由来するＩＣＤを含む。一部の態様では、細胞内阻害性ドメインは、アミノ酸配列ＶＲＩＲＱＫＫＡＱＧＳＴＳＳＴＲＬＨＥＰＥＫＮＡＲＥＩＴＱＤＴＮＤＩＴＹＡＤＬＮＬＰＫＧＫＫＰＡＰＱＡＡＥＰＮＮＨＴＥＹＡＳＩＱＴＳＰＱＰＡＳＥＤＴＬＴＹＡＤＬＤＭＶＨＬＮＲＴＰＫＱＰＡＰＫＰＥＰＳＦＳＥＹＡＳＶＱＶＰＲＫ（配列番号１３９）、またはアミノ酸配列ＶＲＩＲＱＫＫＡＱＧＳＴＳＳＴＲＬＨＥＰＥＫＮＡＲＥＩＴＱＤＴＮＤＩＴＹＡＤＬＮＬＰＫＧＫ