JP-2026514760-A - ＩＬ－１７モジュレーターとしてのイミダゾトリアジン誘導体

Abstract

式（Ｉ）の化合物は、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレーターであり、炎症性障害及び自己免疫障害を含む様々なヒト疾患の治療及び／又は予防に有益である。

Inventors

• ハスレット、グレゴリー ウィリアム
• ルーバーソン、ジェームズ トーマス

Assignees

• ユーシービー バイオファルマ エスアールエル

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20240415

Priority Date

20230417

Claims (11)

1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩： 式中、Ｒはメチルを表す。
2. ＲがＣＨ ３ を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. ＲがＣＤ ３ を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 療法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる疾患の処置及び／又は予防に用いられる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 炎症性疾患又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防に用いられる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる疾患の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための使用。
9. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、炎症性疾患又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための使用。
10. ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる疾患の処置及び／又は予防の方法であって、前記処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
11. 炎症性疾患又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防の方法であって、前記処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

Description

本発明は複素環式化合物に関する。そして、それらを治療に使用することに関する。さらに詳しくは、本発明は薬理活性を有する置換イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体に関する。これらの化合物はＩＬ－１７（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７）活性のモジュレーターとして作用し、したがって、炎症促進性及び自己免疫疾患を含む病的状態の処置及び／又は予防のための医薬剤として有益である。 ＩＬ－１７Ａ（元来、ＣＴＬＡ－８（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ ８）と命名され、ＩＬ－１７としても知られる）は炎症促進性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリーの創始メンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９３， １５０， ５４４５－５４５６）。その後、このファミリーの５つの追加メンバー（ＩＬ－１７ＢからＩＬ－１７Ｆ）が同定され、その中でも最も近縁であるＩＬ－１７Ｆ（ＭＬ－１）はＩＬ－１７Ａと約５５％のアミノ酸配列相同性を共有する（Ｍｏｓｅｌｅｙら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．， ２００３， １４， １５５－１７４）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、最近定義された自己免疫関連Ｔヘルパー細胞サブセットである１７型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１７、Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ｃｅｌｌｓ）によって発現され、Ｔｈ１７はまたＩＬ－２１及びＩＬ－２２のシグネチャーサイトカインを発現する（Ｋｏｒｎら、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００９， ２７， ４８５－５１７）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆはホモ二量体として発現されるが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現され得る（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００８， １８１， ２７９９－２８０５）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７ＦはＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣ又はＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達を行う（Ｇａｆｆｅｎ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， ２００８， ４３， ４０２－４０７）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆはいずれも多数の自己免疫疾患に関連付けられている。 本発明に係る化合物は、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレーターであり、したがって、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含む種々のヒトの疾患の処置及び／又は予防に有益である。 さらに、本発明に係る化合物は、新規生物学的試験の開発及び新規薬理活性剤の探索において使用する薬理学的標準として有益であり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。 国際公開第２０２３／２７５３０１号並びに国際公開第２０２０／２６１１４１号は、ＩＬ－１７活性のモジュレーターとして作用し、したがって、炎症促進性及び自己免疫疾患を含む病的状態の処置に有益であるとされる縮合二環式イミダゾール誘導体を記載している。 しかしながら、現在までに入手可能な先行技術のいずれも、本発明によって提供される置換イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆していない。 本発明に係る化合物は、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレーターであるだけでなく、他の顕著な利点を有する。とくに、本発明の化合物は、ミクロソーム又は肝細胞インキュベーションにより測定される有用な代謝安定性を示す。本発明の化合物はまた、例えばＣａｃｏ－２透過性アッセイといった標準的なアッセイにより測定される有用な透過性を示す。 本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する： 式中、Ｒはメチルを表す。 本発明に係る化合物は、国際公開第２０２３／２７５３０１号の全体の範囲に包含される。しかしながら、そこには上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の開示は存在しない。 本発明はまた、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を治療に使用するためのものとして提供する。 本発明はまた、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が適応される疾患の処置及び／又は予防に使用するためのものとして提供する。 本発明はまた、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる（indicated）疾患の処置処置及び／又は予防のための医薬品の製造のための使用を提供する。 本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる疾患の処置及び／又は予防の方法を提供し、その方法は、かかる処置を必要とする患者に対して、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。 医薬に使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。もっとも、他の塩も式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本原則は、例えば Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈ． Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年）に記載されている。式（Ｉ）の化合物の、適切な、薬学的に許容される塩には、酸付加塩として、例えば式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得るものが包含される。 式（Ｉ）及び以下に示される式は、とくに断り書き又は表記がない限り、すべての個々の立体異性体及びそれらの可能な混合物を表すことを意図する。さらに、式（Ｉ）の化合物は互変異性体として存在し得、例えばアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）の互変異性体が挙げられる。式（Ｉ）及び以下に示される式は、とくに断り書き又は表記がない限り、すべての個々の互変異性体及びそれらの可能な混合物を表すことを意図する。 式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する個々の原子は、実際にはその天然に存在するいずれの同位体の形でも存在し得ることを理解すべきであり、最も豊富に存在する同位体は好ましい。したがって、例えば、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する各個の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素、Ｄ）又は３Ｈトリチウム、Ｔ）原子として存在し得、１Ｈは好ましい。同様に、例えば、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する各個の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子として存在し得、１２Ｃは好ましい。 適切には、ＲはＣＨ３又はＣＤ３を表す。 第１の態様では、ＲはＣＨ３を表す。第２の態様では、ＲはＣＤ３を表す。 本発明に係る化合物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含む種々のヒトの疾患の処置及び／又は予防に有益である。 本発明に係る化合物は、炎症促進性ＩＬ－１７サイトカインにより媒介される、又は炎症促進性ＩＬ－１７サイトカインの増加レベルに関連する病的障害（pathological disorder）の処置及び／又は予防に有用である。一般的に、前記病的状態は、感染症（ウイルス性、細菌性、真菌性及び寄生虫性）、感染に関連するエンドトキシンショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身発症型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ａｉｒｗａｙｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、急性肺損傷、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、中軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ぶどう膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペイロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣洞疾患、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、血管炎、手術癒着、脳卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム関節炎、脳脊髄膜炎、末梢神経系及び中枢神経系の免疫介在性炎症性疾患（例えば、多発性硬化症及びギラン・バレー症候群）、他の自己免疫疾患、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶、線維化疾患（肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症又は全身性硬化症を含む）、癌（固形腫瘍〔黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌〕及び血液悪性腫瘍、とくに急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、胃癌及び大腸癌）、心疾患（心筋梗塞などの虚血性疾患並びに動脈硬化を含む）、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、低酸症及び疼痛（とくに炎症に関連する疼痛）から選択される。 国際公開第２００９／０８９０３６号は、ＩＬ－１７活性のモジュレーターが投与され得て、眼の炎症性疾患、とくにドライアイ症候群（ＤＥＳ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む眼表面炎症性疾患の重症度を阻害又は低減し得ることを開示している。したがって、本発明に係る化合物は、ＩＬ－１７に媒介される眼の炎症性疾患、とくにドライアイ症候群を含むＩＬ－１７に媒介される眼表面炎症性疾患の処置及び／又は予防に有用である。眼表面炎症性疾患には、ドライアイ症候群、角膜移植（穿孔角膜移植、層状又は部分層角膜移植、選択的内皮移植）、角膜新生血管、角膜移植片手術、角膜眼表面炎症状態、結膜瘢痕疾患、眼の自己免疫性疾患、類天疱瘡症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼アレルギー、重度アレルギー（アトピー性）眼疾患、結膜炎及び微生物性角膜炎が含まれる。ドライアイ症候群の特定のカテゴリーには、乾性角結膜炎（ＫＣＳ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、乾燥性角結膜炎、涙液膜疾患、涙液分泌低下、水様性涙液欠乏症（ＡＴＤ ａｑｕｅｏｕｓ ｔｅａｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、マイボーム腺機能不全及び蒸発性喪失が含まれる。 例示的には、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身発症型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、強皮症、全身性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、中軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、癌並びに疼痛（とくに炎症に関連する疼痛）から選択される病的疾患の処置及び／又は予防に有用であり得る。 適切には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎、化膿性汗腺炎、中軸性脊椎関節炎又は強直性脊椎炎の処置及び／又は予防に有用である。 本発明はまた、上記で説明した本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。 本発明に係る医薬組成物は、経口、頬粘膜、非経口、鼻腔、外用、眼科用又は直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは噴霧投与に適した形態をとり得る。 経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（乳糖、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウ